Efficacité du vorinostat pour induire l'hémoglobine fœtale dans la drépanocytose
21 juin 2017 mis à jour par: Maureen Okam, MD, MPH, Dana-Farber Cancer Institute
Une étude pharmacodynamique de phase II sur l'efficacité du vorinostat pour induire l'hémoglobine fœtale chez les adultes atteints de drépanocytose sévère qui n'ont pas bénéficié d'un traitement antérieur
La drépanocytose (SCD) est une anémie héréditaire qui fait que les globules rouges changent leur forme d'une forme ronde et en forme de beignet à une forme en demi-lune/croissant ou en faucille.
Les personnes atteintes de SCD ont un type différent d'hémoglobine (protéine qui transporte l'oxygène).
Ce type différent d'hémoglobine fait que les globules rouges prennent la forme d'un croissant dans certaines conditions.
Les cellules en forme de faucille sont un problème car elles se coincent souvent dans les vaisseaux sanguins bloquant la circulation du sang et peuvent provoquer une inflammation et des blessures dans des zones importantes du corps.
Tous les bébés naissent avec de l'hémoglobine appelée hémoglobine fœtale (HbF).
Peu de temps après la naissance, la production d'HbF ralentit et une autre hémoglobine appelée hémoglobine adulte (HbA) est fabriquée.
Des études cliniques ont montré que l'augmentation de la quantité d'HbF dans le sang peut empêcher la falciformation des globules rouges.
Le vorinostat a été utilisé dans le traitement des cancers et dans d'autres études de recherche et des informations provenant de celles-ci suggèrent qu'il pourrait aider à traiter la drépanocytose en augmentant la quantité d'HbF dans le sang.
Le but de cette étude de recherche est de déterminer l'efficacité et l'innocuité du vorinostat lorsqu'il est utilisé pour traiter la SCD.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS:
Primaire
- Déterminer l'efficacité du vorinostat (acide subéroylanilide hydroxamique, SAHA), lorsqu'il est administré par voie orale, de manière pulsée, une fois par jour pendant 3 jours consécutifs chaque semaine, à induire une augmentation absolue de 4 % ou une augmentation de 100 % de l'hémoglobine fœtale pour cent (HbF%) chez les sujets atteints de drépanocytose sévère qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur.
- Pour caractériser la sécurité et la tolérabilité.
Secondaire
- Évaluer l'effet du vorinostat sur les niveaux de lymphocytes F.
- Déterminer les modifications des taux d'ARN de la y-globine, de la B-globine et de la E-globine pendant le traitement par vorinostat.
- Décrire les caractéristiques dose-réponse du vorinostat dans l'induction de l'hémoglobine fœtale dans la drépanocytose.
Exploratoire
- Déterminer l'étendue et la durée de l'acétylation globale des histones avec une administration intermittente de vorinostat.
- Corréler l'état des polymorphismes près des loci des gènes BCL11A, c-myb et HBB, qui sont tous associés à des niveaux d'hémoglobine fœtale, afin d'évaluer une association entre l'état du polymorphisme et la réponse thérapeutique au vorinostat.
- Évaluer la rhéologie des globules rouges avant et après le traitement par vorinostat.
CONCEPTION STATISTIQUE :
Il s'agissait d'une conception en une seule étape pour évaluer l'induction de l'HbF lors du traitement avec un recrutement cible de 15 patients. Un taux de réussite de 25 % a été considéré comme une preuve d'activité dans cette population de patients, tandis qu'un taux de réussite de 5 % a été jugé inefficace. Si au moins 3 patients réussissaient, le traitement serait considéré comme prometteur. Avec 15 patients éligibles, la probabilité d'observer cela était de 0,76 en supposant un taux réel de 25 % et de 0,04 en supposant un taux réel de 5 %.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
5
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Children's Hospital Boston
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de la drépanocytose
- Maladie cliniquement significative définie comme au moins 1 épisode douloureux par an en moyenne sur les 3 années précédentes ou des antécédents de priapisme, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome thoracique aigu, de nécrose avasculaire, de défaillance multiviscérale ou le besoin de médicaments narcotiques chroniques pour la douleur due à la drépanocytose
- Doit avoir échoué à une précédente tentative de traitement à l'hydroxyurée définie comme l'incapacité à obtenir une augmentation absolue significative du pourcentage d'hémoglobine fœtale ou l'incapacité à tolérer le traitement à l'hydroxyurée en raison d'effets secondaires graves tels que, mais sans s'y limiter, la myélosuppression, les symptômes gastro-intestinaux, l'œdème ou les troubles hépatiques élévations des enzymes ou contre-indications à l'hydroxyurée
- 18 ans ou plus
- Valeurs de laboratoire hématologiques telles que décrites dans le protocole
- Valeurs de laboratoire non hématologiques telles que décrites dans le protocole
- Doit accepter de ne pas donner de sang ou d'autres fluides corporels pendant la prise du médicament à l'étude et pendant 28 jours par la suite
- Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif 72 heures ou moins avant le début du traitement
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception adéquates avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude
Critère d'exclusion:
- Sujets avec hémoglobine SC ou SB+ thalassémie
- Sujets sous programme de transfusion chronique
- Les sujets qui ont reçu des transfusions de globules rouges ne peuvent pas avoir> 15 % d'hémoglobine adulte
- Statut positif connu pour le VIH, l'hépatite B active ou l'hépatite C
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Les personnes ayant des antécédents de malignité ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents de malignité sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette malignité. Les personnes atteintes du cancer suivant sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées de manière adéquate au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus ou du sein in situ, et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
- Sujets ayant des antécédents de thrombose ou une autre raison (autre que la drépanocytose) pour un risque thrombotique accru
- Sujets avec des infections non résolues
- Conditions médicales graves ou incontrôlées qui pourraient compromettre la participation à l'étude
- Sujets sous agents inducteurs d'hémoglobine fœtale
- - Sujets sous tout autre traitement expérimental dans les 90 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
- Réaction allergique connue à un inhibiteur de l'histone désacétylase
- - Sujets ayant reçu de l'acide valproïque pour le traitement de l'épilepsie dans les 30 jours suivant l'inscription
- Sujets ayant reçu des inhibiteurs d'HDAC autres que l'acide valproïque
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Vorinostat
Les patients ont reçu du vorinostat de manière pulsée, une fois par jour pendant 3 jours consécutifs chaque semaine à une dose maximale de 400 mg par dose (1200 mg/semaine), pendant 12 à 16 semaines à la dose maximale.
Les 3 premiers patients ont été inclus dans un schéma d'escalade de dose intra-patient de 100 mg/j, puis de 200 mg/j, chacun pendant 3 jours consécutifs par semaine pendant 4 semaines, puis de 400 mg/j, 3 jours consécutifs par semaine pendant 16 semaines. .
Les 2 derniers patients ont été recrutés pour recevoir 400 mg/j, 3 jours consécutifs par semaine pendant 12 semaines, sans augmentation de dose initiale.
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage d'hémoglobine fœtale (HbF%) Taux de réussite de l'induction
Délai: L'HbF % a été mesurée au départ et chaque semaine pendant le traitement. La durée médiane du traitement était de 3 mois.
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Le succès sera défini en comparant le % d'HbF maximal sur le médicament à l'étude au % d'HbF au départ.
Une augmentation absolue de l'HbF % de 4 % ou plus, ou une augmentation à 100 % ou plus de la valeur initiale chez les patients dont l'HbF est inférieure à 4 % au départ sera considérée comme un succès.
Le taux de réussite de l'induction HbF% est calculé comme le nombre de réussites divisé par le nombre de patients dans la population d'analyse.
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L'HbF % a été mesurée au départ et chaque semaine pendant le traitement. La durée médiane du traitement était de 3 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveau de pourcentage de cellules F
Délai: Mesuré au départ et à la fin du traitement, jusqu'à 16 semaines.
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Les niveaux de pourcentage de cellules F ont été estimés sur la base de méthodes établies.
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Mesuré au départ et à la fin du traitement, jusqu'à 16 semaines.
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Rapport γ-globine sur β-globine
Délai: Mesuré au départ et à la fin du traitement, jusqu'à 16 semaines.
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Les niveaux d'ARN messager de la γ-globine du sang périphérique à la β-globine ont été estimés sur la base de méthodes établies.
Le rapport de la γ-globine à la β-globine a ensuite été calculé.
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Mesuré au départ et à la fin du traitement, jusqu'à 16 semaines.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Maureen Okam, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 octobre 2009
Achèvement primaire (Réel)
1 octobre 2014
Achèvement de l'étude (Réel)
1 octobre 2014
Dates d'inscription aux études
Première soumission
20 octobre 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
21 octobre 2009
Première publication (Estimation)
22 octobre 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
21 juillet 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 juin 2017
Dernière vérification
1 juin 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 09-237
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