Eficacia de Vorinostat para inducir la hemoglobina fetal en la enfermedad de células falciformes
21 de junio de 2017 actualizado por: Maureen Okam, MD, MPH, Dana-Farber Cancer Institute
Una investigación farmacodinámica de fase II de la eficacia de Vorinostat para inducir la hemoglobina fetal en adultos con enfermedad de células falciformes grave que no se han beneficiado de una terapia previa
La enfermedad de células falciformes (SCD, por sus siglas en inglés) es una anemia hereditaria que hace que los glóbulos rojos cambien su forma de una forma redonda y similar a una rosquilla a una forma de media luna/media luna o de hoz.
Las personas que tienen SCD tienen un tipo diferente de hemoglobina (proteína que transporta oxígeno).
Este tipo diferente de hemoglobina hace que los glóbulos rojos cambien a una forma de media luna bajo ciertas condiciones.
Las células falciformes son un problema porque a menudo se atascan en los vasos sanguíneos bloqueando el flujo de sangre y pueden causar inflamación y lesiones en áreas importantes del cuerpo.
Todos los bebés nacen con hemoglobina llamada hemoglobina fetal (HbF).
Poco después del nacimiento, la producción de HbF se ralentiza y se produce otra hemoglobina llamada hemoglobina adulta (HbA).
Los estudios clínicos han demostrado que aumentar la cantidad de HbF en la sangre puede prevenir la formación de células falciformes en los glóbulos rojos.
Vorinostat se ha utilizado en el tratamiento de cánceres y en otros estudios de investigación y la información de estos sugiere que puede ayudar a tratar la SCD al aumentar la cantidad de HbF en la sangre.
El propósito de este estudio de investigación es determinar la efectividad y seguridad de vorinostat cuando se usa para tratar la SCD.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la eficacia de vorinostat (ácido hidroxámico de suberoylanilida, SAHA), cuando se administra por vía oral, en forma de pulsos, una vez al día durante 3 días consecutivos cada semana, para inducir un aumento absoluto del 4 % o un aumento del 100 % en la hemoglobina fetal niveles porcentuales (HbF%) en sujetos con enfermedad de células falciformes grave que han fracasado en la terapia previa.
- Caracterizar la seguridad y tolerabilidad.
Secundario
- Evaluar el efecto de vorinostat en los niveles de células F.
- Determinar los cambios en los niveles de ARN de globina y, globina B y globina E durante el tratamiento con vorinostat.
- Describir las características dosis-respuesta del vorinostat en la inducción de hemoglobina fetal en la enfermedad de células falciformes.
Exploratorio
- Determinar el alcance y la duración de la acetilación global de histonas con dosis intermitentes de vorinostat.
- Para correlacionar el estado de los polimorfismos cerca de los loci de los genes BCL11A, c-myb y HBB, todos los cuales están asociados con los niveles de hemoglobina fetal, para evaluar una asociación del estado del polimorfismo con la respuesta terapéutica al vorinostat.
- Evaluar la reología de los glóbulos rojos antes y después del tratamiento con vorinostat.
DISEÑO ESTADÍSTICO:
Este fue un diseño de etapa única para evaluar la inducción de HbF en el tratamiento con una inscripción objetivo de 15 pacientes. Una tasa de éxito del 25 % se consideró evidencia de actividad en esta población de pacientes, mientras que la tasa de éxito del 5 % se consideró ineficaz. Si al menos 3 pacientes lograran el éxito, el tratamiento se consideraría prometedor. Con 15 pacientes elegibles, la probabilidad de observar esto fue de 0,76 suponiendo una tasa real del 25 % y de 0,04 suponiendo una tasa real del 5 %.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
5
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de la enfermedad de células falciformes
- Enfermedad clínicamente significativa definida como al menos 1 episodio doloroso por año promediado durante los 3 años anteriores o antecedentes de priapismo, accidente cerebrovascular, síndrome torácico agudo, necrosis avascular, insuficiencia multiorgánica o la necesidad de medicamentos narcóticos crónicos para el dolor de la enfermedad de células falciformes
- Debe haber fallado un intento previo de tratamiento con hidroxiurea definido como la incapacidad de lograr un aumento absoluto significativo en el % de hemoglobina fetal o la incapacidad de tolerar el tratamiento con hidroxiurea debido a efectos secundarios graves como, entre otros, mielosupresión, síntomas gastrointestinales, edema o insuficiencia hepática. elevaciones de enzimas o tiene contraindicaciones para la hidroxiurea
- 18 años de edad o más
- Valores de laboratorio hematológicos como se indica en el protocolo
- Valores de laboratorio no hematológicos como se indica en el protocolo
- Debe aceptar no donar sangre u otros fluidos corporales mientras toma el medicamento del estudio y durante los 28 días posteriores.
- Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 72 horas o menos antes de comenzar el tratamiento
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar 2 formas de anticoncepción adecuadas antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Sujetos con hemoglobina SC o SB+ talasemia
- Sujetos en programa transfusional crónico
- Los sujetos que han recibido transfusiones de glóbulos rojos no pueden tener >15 % de hemoglobina adulta
- Estado positivo conocido para VIH, hepatitis B activa o hepatitis C
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Las personas con antecedentes de malignidad no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de malignidad son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa malignidad. Las personas con el siguiente cáncer son elegibles si se les diagnosticó y trató adecuadamente en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino o de mama in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
- Sujetos con antecedentes de trombosis u otra razón (aparte de la enfermedad de células falciformes) de mayor riesgo trombótico
- Sujetos con infecciones no resueltas
- Afecciones médicas graves o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio
- Sujetos tratados con agentes inductores de hemoglobina fetal
- Sujetos en cualquier otro tratamiento experimental dentro de los 90 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
- Reacción alérgica conocida a un inhibidor de histona desacetilasa
- Sujetos que han recibido ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia dentro de los 30 días posteriores a la inscripción
- Sujetos que han recibido cualquier inhibidor de HDAC que no sea ácido valproico
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vorinostat
Los pacientes recibieron vorinostat en forma de pulsos, una vez al día durante 3 días consecutivos cada semana hasta una dosis máxima de 400 mg por dosis (1200 mg/semana), durante 12 a 16 semanas a la dosis máxima.
Los primeros 3 pacientes se inscribieron en un programa de escalada de dosis intrapaciente de 100 mg/d, luego 200 mg/d, cada uno durante 3 días consecutivos a la semana durante 4 semanas, y luego 400 mg/d, 3 días consecutivos a la semana durante 16 semanas .
Los últimos 2 pacientes se inscribieron para recibir 400 mg/d, 3 días consecutivos a la semana durante 12 semanas, sin un aumento inicial de la dosis.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de hemoglobina fetal (HbF%) Tasa de éxito de la inducción
Periodo de tiempo: El % de HbF se midió al inicio del estudio y semanalmente durante el tratamiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 3 meses.
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El éxito se definirá comparando el % de HbF máximo en el fármaco del estudio con el % de HbF al inicio del estudio.
Se considerará un éxito un aumento absoluto en el % de HbF del 4 % o más, o un aumento del 100 % o más del valor inicial en pacientes con HbF inferior al 4 % al inicio.
La tasa de éxito de la inducción de HbF% se calcula como el recuento de éxitos dividido por el recuento de pacientes en la población de análisis.
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El % de HbF se midió al inicio del estudio y semanalmente durante el tratamiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 3 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Nivel de porcentaje de células F
Periodo de tiempo: Medido al inicio y al final del tratamiento, hasta 16 semanas.
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Los niveles de porcentaje de células F se estimaron en base a métodos establecidos.
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Medido al inicio y al final del tratamiento, hasta 16 semanas.
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Relación de globina γ a globina β
Periodo de tiempo: Medido al inicio y al final del tratamiento, hasta 16 semanas.
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Los niveles de ARN mensajero de γ-globina a β-globina en sangre periférica se estimaron en base a métodos establecidos.
Luego se calculó la proporción de globina γ a globina β.
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Medido al inicio y al final del tratamiento, hasta 16 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Maureen Okam, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de octubre de 2009
Finalización primaria (Actual)
1 de octubre de 2014
Finalización del estudio (Actual)
1 de octubre de 2014
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
20 de octubre de 2009
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de octubre de 2009
Publicado por primera vez (Estimar)
22 de octubre de 2009
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
21 de julio de 2017
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de junio de 2017
Última verificación
1 de junio de 2017
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Anemia
- Anemia Hemolítica Congénita
- Anemia Hemolítica
- Hemoglobinopatías
- Anemia de células falciformes
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Vorinostat
Otros números de identificación del estudio
- 09-237
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