Wirksamkeit von Vorinostat zur Induktion fetalen Hämoglobins bei Sichelzellenanämie
21. Juni 2017 aktualisiert von: Maureen Okam, MD, MPH, Dana-Farber Cancer Institute
Eine pharmakodynamische Phase-II-Untersuchung der Wirksamkeit von Vorinostat zur Induktion von fetalem Hämoglobin bei Erwachsenen mit schwerer Sichelzellenanämie, die nicht von einer vorherigen Therapie profitiert haben
Die Sichelzellenanämie (SCD) ist eine erbliche Anämie, die dazu führt, dass die roten Blutkörperchen ihre Form von einer runden und Donut-ähnlichen Form zu einer Halbmond-/Halbmond- oder Sichelform ändern.
Menschen mit SCD haben eine andere Art von Hämoglobin (Protein, das Sauerstoff transportiert).
Diese andere Art von Hämoglobin bewirkt, dass sich die roten Blutkörperchen unter bestimmten Bedingungen halbmondförmig verändern.
Sichelförmige Zellen stellen ein Problem dar, da sie oft in den Blutgefäßen stecken bleiben, den Blutfluss blockieren und Entzündungen und Verletzungen an wichtigen Körperstellen verursachen können.
Alle Babys werden mit Hämoglobin geboren, das fetale Hämoglobin (HbF) genannt wird.
Kurz nach der Geburt verlangsamt sich die HbF-Produktion und es wird ein anderes Hämoglobin namens adultes Hämoglobin (HbA) gebildet.
Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Erhöhung der HbF-Menge im Blut die Sichelbildung der roten Blutkörperchen verhindern kann.
Vorinostat wurde bei der Behandlung von Krebserkrankungen und in anderen Forschungsstudien eingesetzt, und Informationen daraus deuten darauf hin, dass es bei der Behandlung von SCD helfen kann, indem es die Menge an HbF im Blut erhöht.
Der Zweck dieser Forschungsstudie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Vorinostat bei der Behandlung von SCD zu bestimmen.
Studienübersicht
Status
Beendet
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
Primär
- Zur Bestimmung der Wirksamkeit von Vorinostat (Suberoylanilidhydroxamsäure, SAHA) bei oraler, gepulster Verabreichung einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche, um einen absoluten Anstieg von 4 % oder einen Anstieg von 100 % des fötalen Hämoglobins zu induzieren Prozentwerte (HbF%) bei Patienten mit schwerer Sichelzellenanämie, bei denen eine vorherige Therapie versagt hat.
- Zur Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit.
Sekundär
- Um die Wirkung von Vorinostat auf die F-Zell-Spiegel zu beurteilen.
- Um die Veränderungen der Y-Globin-, B-Globin- und E-Globin-RNA-Spiegel während der Behandlung mit Vorinostat zu bestimmen.
- Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Eigenschaften von Vorinostat bei der Induktion von fetalem Hämoglobin bei Sichelzellenanämie.
Explorativ
- Bestimmung des Ausmaßes und der Dauer der globalen Histonacetylierung bei intermittierender Vorinostat-Dosierung.
- Korrelation des Status von Polymorphismen in der Nähe der BCL11A-, c-myb- und HBB-Genorte, die alle mit den fetalen Hämoglobinspiegeln assoziiert sind, um einen Zusammenhang zwischen dem Polymorphismusstatus und der therapeutischen Reaktion auf Vorinostat festzustellen.
- Zur Beurteilung der Rheologie roter Blutkörperchen vor und nach der Behandlung mit Vorinostat.
STATISTISCHES DESIGN:
Hierbei handelte es sich um ein einstufiges Design zur Bewertung der HbF-Induktion bei der Behandlung mit einer Zielrekrutierung von 15 Patienten. Eine Erfolgsquote von 25 % wurde als Beweis für Aktivität in dieser Patientengruppe gewertet, während eine Erfolgsquote von 5 % als unwirksam galt. Wenn mindestens 3 Patienten Erfolg hatten, galt die Behandlung als erfolgversprechend. Bei 15 geeigneten Patienten betrug die Wahrscheinlichkeit, dies zu beobachten, 0,76 unter der Annahme einer tatsächlichen Rate von 25 % und 0,04 unter der Annahme einer tatsächlichen Rate von 5 %.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
5
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Children's Hospital Boston
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose der Sichelzellenanämie
- Klinisch signifikante Krankheit, definiert als mindestens 1 schmerzhafte Episode pro Jahr im Durchschnitt der letzten 3 Jahre oder eine Vorgeschichte von Priapismus, Schlaganfall, akutem Thoraxsyndrom, avaskulärer Nekrose, Multiorganversagen oder der Notwendigkeit chronischer Betäubungsmittel gegen Schmerzen aufgrund der Sichelzellenanämie
- Ein früherer Behandlungsversuch mit Hydroxyharnstoff muss fehlgeschlagen sein, definiert als die Unfähigkeit, einen signifikanten absoluten Anstieg des fetalen Hämoglobins in % zu erreichen, oder die Unfähigkeit, die Behandlung mit Hydroxyharnstoff aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen wie, aber nicht beschränkt auf, Myelosuppression, Magen-Darm-Symptome, Ödeme oder Lebererkrankungen zu tolerieren Enzymerhöhungen oder Kontraindikationen für Hydroxyharnstoff
- 18 Jahre oder älter
- Hämatologische Laborwerte wie im Protokoll beschrieben
- Nicht-hämatologische Laborwerte wie im Protokoll beschrieben
- Muss zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 28 Tage danach kein Blut oder andere Körperflüssigkeiten zu spenden
- Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) muss 72 Stunden oder weniger vor Beginn der Behandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zwei Formen der angemessenen Empfängnisverhütung anzuwenden
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit Hämoglobin-SC- oder SB+-Thalassämie
- Themen zum Programm für chronische Transfusionen
- Personen, die Erythrozytentransfusionen erhalten haben, dürfen nicht mehr als 15 % Hämoglobin bei Erwachsenen haben
- Bekannter positiver Status für HIV, aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
- Schwangere oder stillende Frauen
- Personen mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt. Personen mit einer bösartigen Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und angemessen behandelt wurden: Gebärmutterhals- oder Brustkrebs in situ sowie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
- Personen mit einer Vorgeschichte von Thrombosen oder anderen Gründen (außer Sichelzellenanämie) mit erhöhtem Thromboserisiko
- Personen mit ungelösten Infektionen
- Schwere oder unkontrollierte Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
- Probanden, die fetales Hämoglobin induzierende Wirkstoffe einnehmen
- Probanden, die innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine andere experimentelle Behandlung erhalten oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
- Bekannte allergische Reaktion auf einen Histon-Deacetylase-Hemmer
- Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung Valproinsäure zur Behandlung von Epilepsie erhalten haben
- Probanden, die andere HDAC-Inhibitoren als Valproinsäure erhalten haben
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Vorinostat
Die Patienten erhielten Vorinostat in gepulster Form einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen in der Woche bis zu einer Höchstdosis von 400 mg pro Dosis (1200 mg/Woche) über einen Zeitraum von 12 bis 16 Wochen bei der Höchstdosis.
Die ersten 3 Patienten wurden in einen intrapatienten Dosissteigerungsplan von 100 mg/Tag, dann 200 mg/Tag, jeweils an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche für 4 Wochen, und dann 400 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche für 16 Wochen aufgenommen .
Die letzten beiden Patienten erhielten 12 Wochen lang an drei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche 400 mg/Tag ohne anfängliche Dosissteigerung.
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Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentuale fetale Hämoglobin (HbF%)-Induktionserfolgsrate
Zeitfenster: HbF % wurde zu Studienbeginn und wöchentlich während der Behandlung gemessen. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3 Monate.
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Der Erfolg wird durch den Vergleich des maximalen HbF-Prozentsatzes des Studienmedikaments mit dem HbF-Prozentsatz zu Studienbeginn bestimmt.
Ein absoluter Anstieg des HbF % um 4 % oder mehr oder ein Anstieg auf 100 % oder mehr des Ausgangswertes bei Patienten mit einem HbF unter 4 % zu Studienbeginn wird als Erfolg gewertet.
Die Erfolgsrate der HbF-Induktion errechnet sich aus der Anzahl der Erfolge dividiert durch die Anzahl der Patienten in der Analysepopulation.
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HbF % wurde zu Studienbeginn und wöchentlich während der Behandlung gemessen. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3 Monate.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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F-Zellen-Prozentsatz
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung, bis zu 16 Wochen.
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Der Prozentsatz der F-Zellen wurde anhand etablierter Methoden geschätzt.
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Gemessen zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung, bis zu 16 Wochen.
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Verhältnis von γ-Globin zu β-Globin
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung, bis zu 16 Wochen.
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Die Konzentrationen der γ-Globin- bis β-Globin-Messenger-RNA im peripheren Blut wurden auf der Grundlage etablierter Methoden geschätzt.
Anschließend wurde das Verhältnis von γ-Globin zu β-Globin berechnet.
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Gemessen zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung, bis zu 16 Wochen.
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Maureen Okam, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. Oktober 2009
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. Oktober 2014
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. Oktober 2014
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
20. Oktober 2009
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
21. Oktober 2009
Zuerst gepostet (Schätzen)
22. Oktober 2009
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
21. Juli 2017
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
21. Juni 2017
Zuletzt verifiziert
1. Juni 2017
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Hämatologische Erkrankungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Anämie
- Anämie, hämolytisch, angeboren
- Anämie, hämolytisch
- Hämoglobinopathien
- Anämie, Sichelzellenanämie
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Histon-Deacetylase-Inhibitoren
- Vorinostat
Andere Studien-ID-Nummern
- 09-237
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