Transplantation dépareillée à l'aide de cyclophosphamide post-transplantation à forte dose
Essai clinique à trois bras pour les patients atteints d'hémopathies malignes et de donneurs incompatibles – Haploidentique, 1 mésappariement d'antigène lié ou non, et donneur non apparenté apparié (MUD) – Utilisation d'une allogreffe remplie de lymphocytes T et de cyclophosphamide post-transplantation à forte dose
L'objectif de cette étude de recherche clinique est d'en savoir plus sur l'innocuité de l'administration d'une greffe de cellules souches provenant d'un donneur dont les tissus ne correspondent pas, suivie de cyclophosphamide, à des patients atteints de certains types de troubles sanguins ou de cancers du sang. Le melphalan, le thiotépa et la fludarabine seront également administrés avant la greffe.
Les chercheurs étudieront l'état de santé de ces patients à 3 mois après la greffe.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Le traitement de l'étude :
Le cyclophosphamide est conçu pour interférer avec la multiplication des cellules cancéreuses, ce qui peut ralentir ou arrêter leur croissance et se propager dans tout le corps. Cela peut entraîner la mort des cellules cancéreuses.
Dans cette étude, les chercheurs veulent savoir si le cyclophosphamide peut aider à prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD - lorsque des tissus immunitaires transplantés, tels que des globules blancs, attaquent les tissus du corps du receveur).
Le melphalan, le thiotépa et la fludarabine sont couramment utilisés en association avec une greffe de cellules souches.
Administration du traitement de l'étude :
Si vous êtes jugé éligible pour participer à cette étude, vous recevrez une chimiothérapie pendant 6 jours :
- Vous recevrez du melphalan par voie veineuse pendant 30 minutes le Jour -8 (8 jours avant la greffe).
- Vous recevrez du thiotépa par voie veineuse pendant 4 heures le Jour -7.
- Vous recevrez de la fludarabine par voie veineuse pendant 1 heure les jours -6, -5, -4 et -3.
Si le thiotépa n'est pas disponible, vous recevrez du melphalan par voie veineuse pendant 30 minutes le jour -6 et de la fludarabine par voie veineuse pendant 1 heure les jours -5, -4, -3 et -2. Vous recevrez une irradiation corporelle totale (TBI) le jour -1.
Au jour 0, vous recevrez les cellules souches du donneur par veine. Cela peut durer de 15 minutes à plusieurs heures.
Les jours 3 et 4, vous recevrez du cyclophosphamide par voie veineuse pendant 3 heures. Vous recevrez également du mesna par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 4 heures pour un total de 10 doses de mesna les jours 3 et 4. Le mesna est administré pour réduire le risque d'effets secondaires sur la vessie.
À partir du jour 5, vous recevrez du tacrolimus et du mycophénolate mofétil (MMF) pour aider à réduire le risque de GVHD. Le tacrolimus sera administré par voie veineuse en perfusion continue pendant environ 2 semaines. Après les 2 semaines de prise de tacrolimus par voie intraveineuse, vous prendrez du tacrolimus par voie orale sous forme de comprimé pendant au moins 3 mois. Le MMF sera administré par voie orale, 3 fois par jour, généralement jusqu'au jour 35.
À partir du jour 7, vous recevrez du filgrastim (G-CSF) une fois par jour sous forme d'injection sous la peau, jusqu'à ce que votre nombre de cellules sanguines atteigne un niveau suffisamment élevé.
Selon le type de maladie dont vous souffrez, votre médecin peut décider de vous administrer du rituximab par voie intraveineuse pendant plusieurs heures les jours -13, -6, 1 et 8. Le rituximab est administré pour aider l'organisme à se débarrasser des globules blancs anormaux. .
Durée de la participation à l'étude :
Vous serez à l'hôpital pendant environ 4 semaines après la greffe. Vous serez retiré de l'étude si la maladie s'aggrave. Les médicaments à l'étude seront arrêtés si des effets secondaires intolérables surviennent.
Visites de suivi :
Il vous sera demandé de rester suffisamment près de Houston pour pouvoir revenir pour toute visite pendant au moins 100 jours après la greffe.
À 1, 3, 6 et 12 mois après la greffe, les tests et procédures suivants seront effectués :
- Vous passerez un examen physique.
- Du sang (environ 4 cuillères à soupe) sera prélevé pour des tests de routine.
- Vous aurez une biopsie/aspiration de la moelle osseuse pour vérifier l'état de la maladie. Si vous avez un lymphome ou une anémie aplasique, vous pouvez subir une biopsie/aspiration de la moelle osseuse à 3, 6 et 12 mois, si votre médecin pense que cela est nécessaire.
- Du sang (environ 4 cuillères à soupe) sera prélevé pour mesurer les cellules tumorales et prédire l'échec de la greffe et/ou la rechute.
- Vous pouvez faire prélever de l'urine et/ou effectuer des analyses telles que des radiographies, des tomodensitogrammes et/ou une tomographie par émission de positrons (TEP). Ces analyses et tests d'urine ne seraient effectués que si le médecin de l'étude pense qu'ils sont nécessaires pour vérifier l'état de la maladie.
- Du sang (environ 4 cuillères à soupe) sera prélevé pour vérifier votre système immunitaire.
Si vous avez une LAM, 2 mois après la greffe, du sang (environ 4 cuillères à soupe) sera prélevé pour vérifier votre système immunitaire.
Si vous avez MM, vous aurez un examen osseux une fois par an.
Si le médecin de l'étude pense que cela est nécessaire en raison des effets secondaires que vous pourriez avoir, des tests de suivi supplémentaires seront effectués.
Vous pouvez être contacté par téléphone 1 à 2 fois par an pour vous renseigner sur l'état de la maladie. Ces appels prendront environ 10 minutes.
Il s'agit d'une étude expérimentale. Tous les médicaments utilisés dans cette étude sont disponibles dans le commerce et approuvés par la FDA. Cependant, il est expérimental d'administrer du cyclophosphamide à haute dose pour prévenir la GVHD qui peut survenir après une greffe de cellules souches provenant d'un donneur dont les tissus ne correspondent pas.
Jusqu'à 337 patients participeront à cette étude. Tous seront inscrits au MD Anderson.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients < 55 ans (régime myéloablatif #1) ou > 55 et </= 75 ans ou comorbidités significatives (régime d'intensité réduite #2) âgés sans donneur apparenté apparenté identifié à temps pour la greffe pour lequel un donneur haploidentique apparenté (</ = 7/8 allele match aux loci A, B, C, DR), un donneur apparenté ou non apparenté à 7/8 allèles est identifié, ou un donneur non apparenté apparié (MUD). Les patients doivent être diagnostiqués avec une maladie à haut risque définie comme suit :
- Leucémie lymphocytaire aiguë (LAL) dans CR1 avec des caractéristiques à haut risque, y compris des caractéristiques cytogénétiques indésirables telles que t(9;22), t(1;19), t(4;11) ou des réarrangements du gène MLL ; LAL en deuxième rémission ou plus ou LAL avec rechute de la maladie, blastes sanguins périphériques < 1 000/microlitre, les patients atteints de LAL doivent montrer une réponse à la dernière chimiothérapie reçue ;
- Leucémie myéloïde aiguë (LAM) en RC1 avec une maladie à risque intermédiaire ou des caractéristiques à haut risque définies comme : plus d'un cycle de traitement d'induction requis pour obtenir une rémission ; Syndrome myélodysplasique antérieur (SMD) ou maladie myéloproliférative ; Présence de mutations FLT3 ou de duplications internes en tandem ; Classement FAB M6 ou M7 ; Cytogénétique défavorable, -5, del 5q, -7, del7q, anomalies impliquant 3q, 9q, 11q, 20q, 21q, 17, +8 [> 3 anomalies], blastes sanguins périphériques <1000/microlitre, les patients atteints de LAM doivent montrer une réponse à dernière chimiothérapie reçue ;
- LAM en deuxième rémission ou plus, échec de l'induction primaire et patients en rechute, blastes sanguins périphériques < 1 000/microlitre ; les patients > 55 ans et </= 75 ans doivent être en rémission morphologique au moment de la greffe (< 5 % de blastes).
- Syndrome myélodysplasique (MDS) avec système de notation pronostique international (IPSS) intermédiaire-2 ou supérieur ; ou MDS lié à la thérapie
- Anémie aplasique avec nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000 et dépendance à la transfusion après l'échec d'un traitement immunosuppresseur
- Leucémie myéloïde chronique (LMC) >/=1ère phase chronique, après échec >/=2 lignes d'inhibiteurs de la tyrosine kinase ; en phase accélérée ou blastique avec > 30 % de blastes médullaires ;
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches plus de 6 mois après la première greffe, en rémission.
- Lymphome récidivant sensible à la chimiothérapie (réponse complète ou partielle), lymphome hodgkinien ou non hodgkinien, aucun signe de maladie "volumineuse" (> 10 cm de diamètre) ;
- Patients atteints de LLC chimiosensible avec une maladie persistante ou récurrente après des régimes à base de fludarabine, aucun signe de maladie "volumineuse" (> 10 cm de diamètre)
- Patients avec un myélome multiple de mauvais pronostic par cytogénétique (del13, del 17p, t(1;14) ou t(14;16) ou hypodiploïdie, avec une maladie avancée (stade>/=2) et/ou en rechute après une autogreffe de cellules souches.
- Patients atteints de myélofibrose (Lille > 0, dépendance transfusionnelle, progression vers la phase blastique ; cependant, en rémission d'une LAM) ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Ces patients seront traités avec le schéma de conditionnement à intensité réduite #2 et seront soumis à la même règle d'arrêt que le groupe >/= 55 ans ou avec comorbidités.
- Statut de performance de Zubrod 0-1 ou Lansky PS supérieur ou égal à 70 %.
- Les patients de plus de >/= 65 ans doivent avoir un indice de comorbidité ajusté en fonction de l'âge de </= 3.
- Donneur disponible pouvant subir un prélèvement de moelle osseuse. Uniquement pour les greffes de donneurs appariés non apparentés : les cellules souches du sang périphérique peuvent être prélevées si le donneur n'est pas disponible pour le prélèvement de moelle osseuse ou si une quantité suffisante de moelle osseuse ne peut pas être prélevée.
- Bilirubine </= 1,5 mg/dl (sauf si syndrome de Gilbert), ALT ou AST </= 200 UI/ml.
- Clairance de la créatinine sérique >/= 50 ml/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) ; Créatinine pour les enfants </=1,5 mg/dl ou </=2 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge (selon la valeur la plus basse) ;
- Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) >/= 45 % prédit corrigé pour l'hémoglobine. Pour les patients pédiatriques, s'ils sont incapables d'exercer une fonction pulmonaire, >/= 92 % de saturation en oxygène avec oxymétrie de pouls.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >/= 40 %.
- Le patient ou son représentant légal, ses parents ou son tuteur doivent fournir un consentement éclairé écrit. Consentement d'un mineur si l'âge du participant est d'au moins sept ans et de moins de dix-huit ans.
Critère d'exclusion:
- séropositif; hépatite B ou C active
- Patients atteints d'infections actives. Le PI est l'arbitre final de l'éligibilité.
- Cirrhose du foie avec inflammation/fibrose de stade 1 supérieure au grade 1
- Atteinte incontrôlée du système nerveux central (SNC) par les cellules tumorales
- Les patients atteints de LAM doivent avoir moins de 30 % de blastes de moelle osseuse et aucun blaste de sang périphérique.
- Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui n'a pas été en rémission depuis au moins 3 ans. (Les éléments suivants sont exemptés de la limite de 3 ans : cancer de la peau non invasif non mélanome, mélanome entièrement excisé in situ [stade 0], cancer de la prostate localisé traité curativement et carcinome cervical in situ sur biopsie ou lésion squameuse intraépithéliale sur frottis PAP .)
- Test de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) bêta positif chez une femme en âge de procréer définie comme non ménopausée depuis 12 mois ou sans stérilisation chirurgicale antérieure.
- Incapacité à se conformer à un traitement médical ou à un suivi.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Lié haploidentique
Bras 1 - Transplantation de cellules souches (GCS), Melphalan 140 mg/m^2, Thiotépa 5 mg/kg, Fludarabine 40 mg/m^2 + cyclophosphamide post-transplantation à forte dose 50 mg/kg/jour
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50 mg/kg/jour par voie intraveineuse (IV) pendant 3 heures les jours 3 et 4.
Autres noms:
40 mg/m^2 IV pendant 1 heure les jours -6, -5, -4 et -3.
Autres noms:
140 mg/m^2 IV (ou 100 mg/m^2 avec intensité réduite Régime 2) pendant 30 minutes le jour -8.
Autres noms:
10 mg/kg IV toutes les 4 heures pour un total de 10 doses commençant juste avant la première dose de cyclophosphamide les jours 3 et 4.
Autres noms:
Malignités lymphoïdes CD20+ : 375 mg/m2 au jour -13 suivi de 1000 mg/m2 aux jours -6, +1 et +8.
Autres noms:
L'infusion de cellules souches du donneur par veine au jour 0 peut durer de 15 minutes à plusieurs heures.
Autres noms:
5 mg/kg Régime 1 (ou 5 mg/kg avec intensité réduite Régime 2) IV pendant 4 heures le Jour -7.
0,015 mg/kg par voie veineuse ou par voie orale tous les jours à partir du jour +5 pendant 3 mois
Autres noms:
15 mg/kg/dose par voie orale trois fois par jour en commençant du jour +5 au jour +100 ou autrement indiqué
Autres noms:
5 mcg/kg/jour par voie sous-cutanée à partir du jour 7 une fois par jour jusqu'à récupération des neutrophiles > 1000/mcl.
Autres noms:
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Expérimental: 1 Inadéquation de l'antigène liée ou non liée
Bras 2 - SCT, Melphalan, Thiotépa, Fludarabine + cyclophosphamide post-greffe à haute dose.
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50 mg/kg/jour par voie intraveineuse (IV) pendant 3 heures les jours 3 et 4.
Autres noms:
40 mg/m^2 IV pendant 1 heure les jours -6, -5, -4 et -3.
Autres noms:
140 mg/m^2 IV (ou 100 mg/m^2 avec intensité réduite Régime 2) pendant 30 minutes le jour -8.
Autres noms:
10 mg/kg IV toutes les 4 heures pour un total de 10 doses commençant juste avant la première dose de cyclophosphamide les jours 3 et 4.
Autres noms:
Malignités lymphoïdes CD20+ : 375 mg/m2 au jour -13 suivi de 1000 mg/m2 aux jours -6, +1 et +8.
Autres noms:
L'infusion de cellules souches du donneur par veine au jour 0 peut durer de 15 minutes à plusieurs heures.
Autres noms:
5 mg/kg Régime 1 (ou 5 mg/kg avec intensité réduite Régime 2) IV pendant 4 heures le Jour -7.
0,015 mg/kg par voie veineuse ou par voie orale tous les jours à partir du jour +5 pendant 3 mois
Autres noms:
15 mg/kg/dose par voie orale trois fois par jour en commençant du jour +5 au jour +100 ou autrement indiqué
Autres noms:
5 mcg/kg/jour par voie sous-cutanée à partir du jour 7 une fois par jour jusqu'à récupération des neutrophiles > 1000/mcl.
Autres noms:
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Expérimental: Donneur non apparenté apparié (MUD)
Bras 3 - SCT, Melphalan, Thiotépa, Fludarabine + cyclophosphamide post-greffe à haute dose
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50 mg/kg/jour par voie intraveineuse (IV) pendant 3 heures les jours 3 et 4.
Autres noms:
40 mg/m^2 IV pendant 1 heure les jours -6, -5, -4 et -3.
Autres noms:
140 mg/m^2 IV (ou 100 mg/m^2 avec intensité réduite Régime 2) pendant 30 minutes le jour -8.
Autres noms:
10 mg/kg IV toutes les 4 heures pour un total de 10 doses commençant juste avant la première dose de cyclophosphamide les jours 3 et 4.
Autres noms:
0,015 mg/kg par voie veineuse ou par voie orale tous les jours à partir du jour +5 pendant 3 mois
Autres noms:
15 mg/kg/dose par voie orale trois fois par jour en commençant du jour +5 au jour +100 ou autrement indiqué
Autres noms:
5 mcg/kg/jour par voie sous-cutanée à partir du jour 7 une fois par jour jusqu'à récupération des neutrophiles > 1000/mcl.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec mortalité sans rechute (NRM)
Délai: A 100 jours
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La mortalité sans rechute (MRN) est définie comme le décès de toute cause autre que la rechute.
Schéma de surveillance bayésien décrit dans Thall, Simon et Estey (1996) utilisé pour effectuer une surveillance intermédiaire des données au cours de l'essai séparément au sein de chaque groupe.
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A 100 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de participants avec mortalité non liée (NRM)
Délai: six mois
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La mortalité sans rechute (MRN) est définie comme le décès de toute cause autre que la rechute.
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six mois
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Greffes
Délai: Jour 28
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Jour 28
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GVHD de grade III-IV
Délai: 100 jours
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Maladie aiguë du greffon contre l'hôte
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100 jours
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cGVHD
Délai: 1 an
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Maladie chronique du greffon contre l'hôte
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1 an
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Survie sans maladie
Délai: 1 an
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Les participants qui ont survécu sans leur maladie d'origine.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Stefan Ciurea, MD, M.D. Anderson Cancer Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- Myélome multiple
- Rituximab
- Lymphome non hodgkinien
- Cyclophosphamide
- La maladie de Hodgkin
- Tacrolimus
- Prograf
- MMF
- Tumeurs hématologiques
- Leucémie myéloïde aiguë
- Filgrastim
- Leucémie myéloïde chronique
- Syndrome myélodysplasique
- Melphalan
- Leucémie aiguë lymphoïde
- La leucémie lymphocytaire chronique
- Fludarabine
- Mesna
- G-CSF
- Neupogène
- Troubles sanguins
- Leucémie
- Transplantation, sang et moelle
- Anémie aplastique
- Maladie myéloproliférative
- Mycofénolate mofétil
- CellCept
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs par site
- Maladies hématologiques
- Tumeurs
- Tumeurs hématologiques
- Leucémie
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Cyclophosphamide
- Rituximab
- Melphalan
- Fludarabine
- Phosphate de fludarabine
- Tacrolimus
- Acide mycophénolique
- Thiotépa
Autres numéros d'identification d'étude
- 2009-0266
- NCI-2011-03144 (Identificateur de registre: NCI CTRP)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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