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Transplantation allogénique haploidentique avec perfusion post-transplantation de lymphocytes T régulateurs

1 juin 2018 mis à jour par: Everett Meyer

Un essai de faisabilité de la perfusion post-transplantation de lymphocytes T régulateurs allogéniques et de lymphocytes T conventionnels allogéniques chez des patients atteints d'hémopathies malignes subissant une greffe de cellules hématopoïétiques myéloablatives allogéniques provenant de donneurs liés à un haploidentique

Les patients atteints d'hémopathies malignes recevront une chimiothérapie myéloablative suivie d'un sauvetage de cellules souches avec des cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique hématopoïétique prélevées par aphérèse à partir d'un donneur apparenté haploidentique mobilisé par le filgrastim (G-CSF), c'est-à-dire une greffe de cellules souches de sang périphérique hématopoïétique ( HSCT).

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude d'escalade de dose destinée à évaluer l'utilisation du déterminant de classification 15 positif (CD15 +), CD4 +, CD127dim et cellules T régulatrices FoxP3 + (cellules T-reg) complétées par des cellules T conventionnelles (cellules T-con), pour améliorer l'efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH) allogénique (CliniMACS CD34+ sélectionné), dans le cadre de la leucémie, du lymphome et du syndrome myélodysplasique (SMD). Cette étude examine l'amélioration de la récupération immunitaire altérée et aborde l'incidence significative des rechutes dans le cadre de la HSCT haplo-identique.

Le conditionnement myéloablatif pré-transplantation sera le melphalan ; thiotépa; fludarabine et globuline antithymocyte de lapin (rATG).

Le sauvetage des cellules souches se fera avec des cellules sélectionnées CD34+. La perfusion de secours sera complétée par des perfusions de lymphocytes T régulateurs (T-reg) et de lymphocytes T conventionnels (T-con) provenant de la même collection de donneurs, aux jours de traitement 14 et 16 respectivement. Le jour de la perfusion de cellules CD34+ est le jour de traitement 0.

Les cellules T-reg sont les cellules enrichies par sélection immunomagnétique de cellules CD25+ et purifiées davantage par tri cellulaire par cytométrie en flux pour la population de cellules CD15+, CD4+, CD127dim, FoxP3+. Ces cellules sont une population de lymphocytes T enrichie mais naturelle.

Les cellules T-con sont des cellules non séparées/non fractionnées, c'est-à-dire telles que collectées par la procédure d'aphérèse des cellules souches du sang périphérique.

Le suivi post-greffe dure 5 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Stanford, California, États-Unis, 94305
        • Stanford University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 60 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

DESTINATAIRE

  • Confirmé par histopathologie :
  • Leucémie aiguë (en première rémission avec mauvais facteurs de risque et mauvais pronostic moléculaire)
  • Leucémie myéloïde aiguë (LAM) avec -5,-7, t (6;9), tri8, -11
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) avec Ph+ t (9;22), t (4;22), (q34;q11)
  • Leucémie aiguë avec maladie réfractaire ou > Rémission complète (RC) 1
  • Leucémie myéloïde chronique (LMC) (accélérée, blastique ou seconde phase chronique)
  • Syndrome myélodysplasique (dans les catégories de risque élevé et intermédiaire élevé)
  • Lymphome non hodgkinien (LNH) présentant de faibles caractéristiques de risque et ne convenant pas à une greffe autologue
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire
  • Au moins 21 jours entre la fin du traitement antérieur le plus récent et le début du régime de conditionnement de la greffe
  • Avoir moins de 60 ans au moment de l'inscription.
  • État de performance de Karnofsky (KPS) > 70 %

Doit avoir un donneur apparenté qui est :

  • Antigène leucocytaire humain génotypique (HLA) -A, B,C et DR beta 1 (DRB1), locus DQ haploidentiques au receveur (mais différant pour 2 à 3 allèles HLA sur l'haplotype non partagé dans la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD ) direction)
  • Aucun frère ou sœur compatible HLA ou donneur non apparenté compatible n'est identifié.
  • Fonction cardiaque et pulmonaire adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 %, capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % corrigée pour l'hémoglobine)
  • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL OU Clairance de la créatinine > 50 mL/min pour les personnes au-dessus de la créatinine sérique d'au moins 1,5 mg/dL
  • Bilirubine sérique < 2,0 mg/dL
  • Alanine transaminase (ALT) < 2x la limite normale supérieure (LSN) (sauf si elle est secondaire à une maladie)
  • Aucun traitement myéloablatif antérieur ou greffe de cellules hématopoïétiques

DONNEUR:

  • Âge ≤ 70 ans
  • Poids ≥ 25 kg.
  • Les antécédents médicaux et l'examen physique confirment un bon état de santé tel que défini par les normes institutionnelles
  • Séronégatif pour l'Ag VIH dans les 30 jours suivant le prélèvement par aphérèse pour :
  • Antigène de surface de l'hépatite B (sAg) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) +
  • Hépatite C ab ou PCR+
  • Génotypiquement haploidentique tel que déterminé par le typage HLA
  • Les donneuses (potentielles de procréer) doivent avoir un test sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 3 semaines suivant la mobilisation
  • Capable de subir une leucaphérèse
  • A un accès veineux adéquat
  • Disposé à subir l'insertion d'un cathéter central si la leucaphérèse via la veine périphérique est inadéquate
  • Capable d'accepter un deuxième don de cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) (ou une récolte de moelle osseuse) si le patient ne parvient pas à démontrer une prise de greffe soutenue après la greffe
  • Formulaire de consentement approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) signé par le donneur ou le tuteur légal > 18 ans

Sélection des donateurs dans l'ordre de priorité :

  • La mère biologique du receveur est préférée, si disponible
  • D'autres donneurs haploidentiques disponibles seront sélectionnés en fonction de la présence d'une alloréactivité tueur naturel (NK) entre le donneur et le receveur par typage HLA à haute résolution du locus C. Un donneur alloréactif NK sera préférentiellement choisi. Les receveurs dépourvus d'un ligand tueur du récepteur de type immunoglobuline (KIR) présent chez le donneur avec le KIR correspondant définissent l'« alloréactivité NK ».
  • Si plus d'un donneur alloréactif NK est disponible, la préférence va au donneur séronégatif pour le cytomégalovirus (CMV)

Critère d'exclusion

DESTINATAIRE:

  • Candidat approprié pour une greffe autologue ou une greffe allogénique avec un donneur apparenté compatible ou non apparenté disponible
  • Séropositif pour :
  • Ab VIH
  • Hépatite B sAg ou PCR+
  • Hépatite C ab ou PCR+
  • Antécédents d'aspergillose invasive
  • Toute infection bactérienne, virale ou fongique active et non contrôlée
  • Atteinte incontrôlée d'une maladie du système nerveux central (SNC)
  • Femelle allaitante

DONNEUR:

  • Preuve d'infection active ou d'hépatite virale
  • Facteurs de risque accru de complications de la leucaphérèse ou du traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
  • Femelle allaitante
  • Séropositif

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Infusion de cellules T-reg après une greffe de cellules souches allogéniques
Médicament: Cellules T régulatrices

Améliorer la récupération immunitaire altérée et traiter l'incidence importante des rechutes dans le cadre haplo-identique. Les cellules seront sélectionnées par un processus de sélection en tandem et infusées le jour +14. Ce sont les lymphocytes T régulateurs enrichis mais naturels. Les cohortes et les niveaux de dose possibles sont :

Cohorte 1

  • T-reg : 1 x 10e5/kg
  • T-con : 3 x10e5/kg

Cohorte 2

  • T-reg : 3 x 10e5/kg
  • T-con : 1 x 10e6/kg

Cohorte 3

  • T-reg : 1 x 10e6/kg
  • T-con : 3 x 10e6/kg

Cohorte 4

  • T-rég : 3 x 10e6/kg
  • T-con : 1 x 10e7/kg
Autres noms:
  • Cellules T-reg
Médicament: Cellules T conventionnelles
Ce sont des lymphocytes T donneurs conventionnels (non sélectionnés). Le dosage cellulaire de la perfusion sera basé sur le contenu en cellules CD3+ et perfusé au jour +16.
Autres noms:
  • Cellules T-con
Médicament: Melphalan
Médicament chimiothérapeutique anticancéreux administré par voie intraveineuse à 140 mg/m² le jour -8 avant la GCSH (un composant du régiment de conditionnement avant l'infusion de cellules)
Autres noms:
  • L-PAM
  • L-Sarcolysine
  • Moutarde à la Phénylalanine
Médicament: Thiotépa
Médicament chimiothérapeutique anticancéreux administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg le jour -7 avant la GCSH (un composant du régiment de conditionnement avant l'infusion de cellules)
Autres noms:
  • TESPA
  • ATSP
  • thiophosphamide
Dispositif: Fludarabine
Médicament de chimiothérapie anticancéreuse administré IV à 160 mg/m² les jours -6 ; -5 ; -4 ; et -3 avant HSCT (un composant du régiment de conditionnement avant l'infusion de cellules
Autres noms:
  • Fludara
  • Phosphate de fludarabine
  • FAMP
  • Fludarabine 5'-monophosphate
Médicament: Globuline anti-thymocyte, lapin
Anticorps dérivés de lapin contre les lymphocytes T humains utilisés comme prophylaxie du rejet de greffe. Administré à 6 mg/kg IV les jours -6 ; -5 ; -4 ; et -3 avant HSCT
Autres noms:
  • Thymoglobuline
  • rATG
Médicament: Système de réactifs CliniMACS CD34
L'invention concerne un système de dispositif médical in vitro qui utilise des anticorps conjugués à des billes magnétiques pour sélectionner et enrichir les cellules souches sanguines CD34+ du produit d'aphérèse du donneur allogénique avant la HSCT, tout en éliminant les autres cellules pouvant causer la GvHD. Le dosage des cellules CD34+ sera basé sur le poids corporel du participant.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) des cellules T réglementaires et conventionnelles
Délai: 30 jours après la perfusion de HSCT
La dose maximale tolérée (MTD) devait être déterminée en fonction de la sécurité et de la faisabilité observées pour un ensemble prédéterminé de combinaisons de niveaux de dose cellulaire de lymphocytes T régulateurs (T-reg) et de lymphocytes T conventionnels (T-con) .
30 jours après la perfusion de HSCT

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD)
Délai: 1 an
Le critère de jugement principal était l'incidence de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) de grade 3 ou 4, rapportée comme le nombre de participants développant une aGvHD de grade 3 ou 4.
1 an
Survie globale (OS), 1 an
Délai: 1 an
Évalué en tant que sujets restant en vie 12 mois après la perfusion de cellules CD34 + (c'est-à-dire, exclut le décès dû à une cause quelconque)
1 an
Survie globale médiane (SG)
Délai: 25 mois
Rapporté comme la médiane de survie globale (OS) en mois à partir de la perfusion des cellules souches hématopoïétiques (HSCT)
25 mois
Mesurer l'incidence et la gravité de la GvHD aiguë et chronique
Délai: 1 an
Population de participants ayant reçu une HSCT et T-reg plus T-con, et développé une maladie actuelle, chronique ou toute maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
1 an
Infections graves
Délai: 1 an
Les infections graves sont signalées comme le nombre de participants ayant subi des infections graves.
1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Everett Meyer

Collaborateurs

Doris Duke Charitable Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Everett H Meyer, MD, PhD, Stanford University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 janvier 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 janvier 2010

Première publication (Estimation)

15 janvier 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 juin 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 juin 2018

Dernière vérification

1 juin 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB-15919
  • BMT204 (Autre identifiant: OnCore)
  • SU-03312009-2059 (Autre identifiant: Stanford University)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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