Statut de l'axe hormone de croissance/facteur de croissance analogue à l'insuline (GH/IGF-1) et retard de croissance dans l'ataxie télangiectasie (AT) (GHAT)

Un retard de croissance et un déficit en GH/IgF-1 ont été décrits chez des patients diagnostiqués avec une ataxie télangiectasie (AT) [Boder et al., 1958]. Cette condition est une maladie héréditaire mortelle causée par une mutation du gène ATM sur le chromosome 11 entraînant une instabilité chromosomique, une immunodéficience, une susceptibilité au cancer et des anomalies endocrinologiques. À cet égard, plusieurs groupes ont démontré une interconnexion de l'ATM avec les voies des facteurs de croissance. La participation de la protéine ATM dans la signalisation de l'insuline par la phosphorylation de la protéine 1 liant eIF-4E a été postulée [Yang et al., 2000]. Peretz et al.[2001] ont décrit que l'expression du récepteur du facteur de croissance I analogue à l'insuline dépend de l'ATM (IGF-I R) dans une voie régulant la réponse aux radiations. De plus, Shahrabani-Gargir et al.[2004] ont découvert que le gène ATM contrôle l'expression du gène IGF-I R dans une voie de réponse aux dommages à l'ADN. Suzuki et al.[2004] ont décrit que l'IGF-I phosphoryle l'AMPK-alpha, un régulateur clé de la synthèse du cholestérol et des acides gras, agit de manière dépendante de l'ATM . Nous avons récemment démontré des niveaux réduits de facteur de croissance I analogue à l'insuline (IGF-I) circulant et de sa principale protéine de liaison 3 (IGFBP-3) chez les patients AT accompagnés d'une diminution de l'indice de masse corporelle [Schubert et al., 2005]. De plus, outre la régulation de la croissance somatique et du métabolisme, des preuves suggèrent que l'axe GH/IGF-I est impliqué dans la régulation de la croissance, du développement et de la myélinisation du cerveau. De plus, la GH et particulièrement l'IGF-1 ont des effets neuroprotecteurs potentiels dans différents modèles expérimentaux in vitro et in vivo. De plus, nous avons récemment montré que les lésions IRM extracérébelleuses dans l'AT s'accompagnent d'une déficience de l'axe GH/IGF-1, d'un poids corporel nettement réduit, de scores d'ataxie élevés et d'un âge avancé [Kieslich et al., 2009]. Une supplémentation avec ces hormones de croissance pourrait surmonter la dystrophie progressive et avoir des avantages cliniques contre la progression de la neurodégénérescence et de l'immunodéficience.

Nous avons constaté que la supplémentation en GH augmentait de manière significative la longévité des souris déficientes en Atm et améliorait l'immunité des lymphocytes T et le comportement locomoteur [Schubert et al., 2009]. Étonnamment, l'IGF-1 n'a pas été généré chez les souris déficientes en ATM, ce qui indique que la signalisation GH/IGF-1 est altérée. Compte tenu de cela, une approche diagnostique précise de l'axe GH/IGF-1 est obligatoire, y compris un test de génération d'IGF-1 avant qu'un traitement à long terme avec GH ou IGF-1 ne soit justifié chez l'homme.