Status for væksthormon/insulinlignende vækstfaktor-1 (GH/IGF-1) akse og vækstsvigt ved ataksi telangiectasia (AT) (GHAT)

Vækstsvigt og GH/IgF-1-mangel er blevet beskrevet hos patienter diagnosticeret med Ataxia telangiectasia (AT) [Boder et al., 1958]. Denne tilstand er en dødelig arvelig sygdom forårsaget af en mutation af ATM-genet på kromosom 11, der fører til kromosomal ustabilitet, immundefekt, kræftmodtagelighed og endokrinologiske abnormiteter. I denne henseende viste flere grupper en tværbinding af ATM med vækstfaktorveje. Deltagelse af ATM-proteinet i insulinsignalering gennem phosphorylering af eIF-4E-bindende protein 1 er blevet postuleret [Yang et al., 2000]. Peretz et al. [2001] beskrevet, at ekspression af den insulinlignende vækstfaktor-I-receptor er (IGF-I R) ATM-afhængig i en vej, der regulerer strålingsrespons. Derudover har Shahrabani-Gargir et al.[2004] fandt ud af, at ATM-genet kontrollerer IGF-I R-genekspression i en DNA-skade-reaktionsvej. Suzuki et al. [2004] beskrevet, at IGF-I phosphorylerer AMPK-alpha, en nøgleregulator af kolesterol- og fedtsyresyntese, virker på en ATM-afhængig måde. Vi har for nylig påvist reducerede niveauer af cirkulerende insulinlignende vækstfaktor-I (IGF-I) og dets vigtigste bindingsprotein 3 (IGFBP-3) hos AT-patienter ledsaget af nedsat kropsmasseindeks [Schubert et al., 2005]. Udover at regulere somatisk vækst og metabolisme tyder beviser på, at GH/IGF-I-aksen er involveret i reguleringen af ​​hjernevækst, udvikling og myelinisering. Desuden har GH og især IGF-1 potentielle neurobeskyttende virkninger i forskellige in vitro og in vivo eksperimentelle modeller. Derudover har vi for nylig vist, at ekstracerebellære MRI-læsioner i AT går sammen med mangel på GH/IGF-1-aksen, markant reduceret kropsvægt, høje ataksi-score og fremskreden alder [Kieslich et al., 2009]. Supplering med disse væksthormoner kan overvinde den progressive dystrofi og kan have kliniske fordele mod progressionen af ​​neurodegeneration og immundefekt.

Vi fandt ud af, at tilskud med GH signifikant øgede levetiden af ​​Atm-mangelfulde mus og forbedrede T-celleimmunitet og bevægelsesadfærd [Schubert et al., 2009]. Overraskende nok blev IGF-1 ikke genereret i de ATM-mangelfulde mus, hvilket indikerer, at GH/IGF-1-signaleringen er svækket. Taget dette i betragtning er en nøjagtig diagnostisk tilgang af GH/IGF-1-aksen obligatorisk, herunder en IGF-1-generationstest, før langtidsbehandling enten med GH eller IGF-1 er berettiget hos mennesker.