Stan osi hormonu wzrostu/insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (GH/IGF-1) i zaburzenia wzrostu w ataksji teleangiektazji (AT) (GHAT)
Stan osi hormon wzrostu/insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (GH/IGF-1) w odniesieniu do zaburzeń wzrostu, masy ciała i neuroprotekcji u dzieci z ataksją teleangiektazją
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Niedobór wzrostu i niedobór GH/IgF-1 opisano u pacjentów ze zdiagnozowaną ataksją teleangiektazyjną (AT) [Boder i wsp., 1958]. Ten stan jest śmiertelną chorobą dziedziczną spowodowaną mutacją genu ATM na chromosomie 11, prowadzącą do niestabilności chromosomalnej, niedoboru odporności, podatności na raka i nieprawidłowości endokrynologicznych. W związku z tym kilka grup wykazało sieciowanie ATM ze szlakami czynnika wzrostu. Postulowano udział białka ATM w sygnalizacji insuliny poprzez fosforylację białka 1 wiążącego eIF-4E [Yang i in., 2000]. Perec i wsp. [2001] opisali, że ekspresja receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu-I jest zależna od (IGF-IR) ATM w szlaku regulującym odpowiedź na promieniowanie. Ponadto Shahrabani-Gargir i in. [2004] odkryli, że gen ATM kontroluje ekspresję genu IGF-I R w szlaku odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Suzuki i wsp. [2004] opisali, że IGF-I fosforyluje AMPK-alfa, kluczowy regulator syntezy cholesterolu i kwasów tłuszczowych, działa w sposób zależny od ATM. Niedawno wykazaliśmy obniżony poziom krążącego insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I) i jego głównego białka wiążącego 3 (IGFBP-3) u pacjentów z AT, któremu towarzyszył obniżony wskaźnik masy ciała [Schubert i in., 2005]. Ponadto, oprócz regulacji wzrostu somatycznego i metabolizmu, dowody sugerują, że oś GH/IGF-I bierze udział w regulacji wzrostu, rozwoju i mielinizacji mózgu. Ponadto GH, a zwłaszcza IGF-1, mają potencjalne działanie neuroprotekcyjne w różnych modelach eksperymentalnych in vitro i in vivo. Ponadto niedawno wykazaliśmy, że pozamóżdżkowe uszkodzenia MRI w AT współwystępują z niedoborem osi GH/IGF-1, znacznie zmniejszoną masą ciała, wysokimi wynikami ataksji i zaawansowanym wiekiem [Kieslich i in., 2009]. Suplementacja tymi hormonami wzrostu może przezwyciężyć postępującą dystrofię i może przynieść korzyści kliniczne w zapobieganiu postępowi neurodegeneracji i niedoboru odporności.
Stwierdziliśmy, że suplementacja GH znacznie wydłużyła żywotność myszy z niedoborem Atm i poprawiła odporność limfocytów T oraz zachowanie lokomotoryczne [Schubert i in., 2009]. Co zaskakujące, IGF-1 nie był wytwarzany u myszy z niedoborem ATM, co wskazuje, że sygnalizacja GH/IGF-1 jest osłabiona. Biorąc to pod uwagę, konieczna jest dokładna diagnostyka osi GH/IGF-1, w tym test wytwarzania IGF-1, zanim uzasadnione będzie długotrwałe leczenie GH lub IGF-1 u ludzi.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Stefan Zielen, Prof. Dr.
- Numer telefonu: 0049-69-6301-83063
- E-mail: Stefan.Zielen@kgu.de
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Ralf Schubert, Dr.
- Numer telefonu: 0049-69-6301-83611
- E-mail: Ralf.Schubert@kgu.de
Lokalizacje studiów
-
-
-
Frankfurt am Main, Niemcy, 60590
- Rekrutacyjny
- Children's Hospital, Goethe-University
-
Kontakt:
- Stefan Zielen, Prof. Dr.
- Numer telefonu: 0049-69-6301-83063
- E-mail: Stefan.Zielen@kgu.de
-
Kontakt:
- Ralf Schubert, Dr.
- Numer telefonu: 0049-69-6301-83611
- E-mail: Ralf.Schubert@kgu.de
-
Główny śledczy:
- Stefan Zielen, Prof.Dr.
-
Pod-śledczy:
- Ruth Dresel, Dr.
-
Pod-śledczy:
- Franziska Hoche, Dr.
-
Pod-śledczy:
- Martin Christman, Dr.
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Masz diagnozę AT
- Brak zrośniętych nasad kości/zamkniętych płytek wzrostowych, co stwierdzono na podstawie zdjęcia rentgenowskiego lewego nadgarstka i dłoni (specjalny film dotyczący wieku szkieletowego)
- Mieć od 3 do 18 lat i nie ukończyć okresu dojrzewania
- Zgoda na przechowywanie próbek krwi i/lub tkanek
- Wykazać brak wzrostu: wzrost poniżej 10 percentyla dla wieku chronologicznego
- Mieć w domu lekarza pierwszego kontaktu
- Wykazać zaburzenie wzrostu, zdefiniowane jako tempo wzrostu (mierzone jako wzrost liniowy), które jest mniejsze niż 5% do 10% oczekiwanego dla dzieci z tej samej grupy wiekowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy
- Gotowość do pozostania w szpitalu przez kilka dni
- Dostarcz dowody na poziom IGF-1 w surowicy wykonany w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a wyniki mieszczą się poniżej 25% zakresu normy dla wieku
Kryteria wyłączenia:
- Mieć fuzję płytek nasadowych
- Mieć mniej niż 3 lata lub osiągnąć dojrzałość płciową
- Mieć poziom IGF-1 w surowicy powyżej 25% zakresu normy dla wieku
- Być powyżej 10 centyla wzrostu dla wieku chronologicznego
- Wykazać jakąkolwiek historię reakcji anafilaktycznej lub nadwrażliwości na jeden z preparatów GH
- Czy masz aktywną lub podejrzewaną neoplazję
- Wykazać oznaki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, o czym świadczy obrzęk tarczy nerwu wzrokowego podczas badania dna oka
- Mieć jakikolwiek stan, który w opinii badacza naraża pacjenta na nadmierne ryzyko poprzez udział w badaniu
- Niechęć do poddania się testom lub procedurom związanym z tym protokołem
- Mają ostre lub przewlekłe infekcje
- Mają nadwrażliwość na jeden z leków: chlorowodorek klonidyny, chlorowodorek argininy, walerianian estradiolu, somatropinę
- Mają obecność bradykardii, arytmii serca, mają objawy zespołu chorego węzła zatokowego
- Cierpieć na depresję
- Mają ostrą lub nawracającą zakrzepicę
- Mają ostre choroby wątroby
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: DIAGNOSTYCZNY
- Przydział: NIE_RANDOMIZOWANE
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Badanie hormonu wzrostu (badanie GH/IGF-1)
Pacjenci (dziewczęta w wieku powyżej 8 lat i chłopcy w wieku powyżej 10 lat) są leczeni estradiolem w dawce 1 mg doustnie przez 2 dni, aby uniknąć fałszywych wyników poziomu hormonu wzrostu (GH) w próbkach krwi. Następnie wykonuje się testy prowokacyjne, z dwoma testami jeden po drugim. Określa poziom GH we krwi i reakcję organizmu na testy z lekami zwanymi argininą i klonidyną. Pacjenci są przyjmowani na szpitalny oddział pediatryczny i mają zakładaną linię dożylną (IV) w ramieniu. Argininę podaje się dożylnie przez 30 minut, a próbki krwi pobiera się zgodnie ze wskazaniami. Następnego dnia wykonuje się próbę klonidyny zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Następnie wykonuje się test generacji IGF-1, aby sprawdzić, czy pacjent ma zdolność do wytwarzania IGF-1 w odpowiedzi na iniekcje GH przez 5 kolejnych dni. |
1 mg walerianianu estradiolu przez dwa dni przed badaniem GH u dziewcząt w wieku powyżej 8 lat przed okresem dojrzewania i u chłopców w wieku powyżej 10 lat w wieku przed okresem dojrzewania.
Chlorowodorek L-argininy w żyle (0,5 g/kg KG maksymalna dawka 30 g) przez 30 minut.
Klonidyna doustnie (0,075 mg/m2 BSA).
Somatropin-NutropinAq podskórnie, pojedynczy jednorazowy zastrzyk (dawka 0,03 mg/kg, codziennie, przez pięć dni).
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Aby ocenić wzrost GH po teście prowokacji argininą
Ramy czasowe: w minutach 0, 30, 60, 90 i 120 po infuzji
|
w minutach 0, 30, 60, 90 i 120 po infuzji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Wzrost GH po teście prowokacji klonidyną. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności testu generacji IGF-1. Aby skorelować niedobór GH/IgF-1 z BMI Aby skorelować niedobór GH/IgF-1 z wynikami MRI
Ramy czasowe: w minutach 0, 30, 60, 90 i 120 po podaniu klonidyny. Test generacji IgF-1 po 5 dniach.
|
w minutach 0, 30, 60, 90 i 120 po podaniu klonidyny. Test generacji IgF-1 po 5 dniach.
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Stefan Zielen, Prof. Dr., Children´s Hospital, Goethe-University
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- BODER E, SEDGWICK RP. Ataxia-telangiectasia; a familial syndrome of progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and frequent pulmonary infection. Pediatrics. 1958 Apr;21(4):526-54. No abstract available.
- Lavin MF. Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. doi: 10.1038/nrm2514. Erratum In: Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Dec;9(12). doi: 10.1038/nrm2514.
- Schubert R, Reichenbach J, Zielen S. Growth factor deficiency in patients with ataxia telangiectasia. Clin Exp Immunol. 2005 Jun;140(3):517-9. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02782.x.
- Isgaard J, Aberg D, Nilsson M. Protective and regenerative effects of the GH/IGF-I axis on the brain. Minerva Endocrinol. 2007 Jun;32(2):103-13.
- Yang DQ, Kastan MB. Participation of ATM in insulin signalling through phosphorylation of eIF-4E-binding protein 1. Nat Cell Biol. 2000 Dec;2(12):893-8. doi: 10.1038/35046542.
- Peretz S, Jensen R, Baserga R, Glazer PM. ATM-dependent expression of the insulin-like growth factor-I receptor in a pathway regulating radiation response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Feb 13;98(4):1676-81. doi: 10.1073/pnas.98.4.1676. Epub 2001 Feb 6.
- Shahrabani-Gargir L, Pandita TK, Werner H. Ataxia-telangiectasia mutated gene controls insulin-like growth factor I receptor gene expression in a deoxyribonucleic acid damage response pathway via mechanisms involving zinc-finger transcription factors Sp1 and WT1. Endocrinology. 2004 Dec;145(12):5679-87. doi: 10.1210/en.2004-0613. Epub 2004 Sep 2.
- Suzuki A, Kusakai G, Kishimoto A, Shimojo Y, Ogura T, Lavin MF, Esumi H. IGF-1 phosphorylates AMPK-alpha subunit in ATM-dependent and LKB1-independent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Nov 19;324(3):986-92. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.09.145.
- Kieslich M, Hoche F, Reichenbach J, Weidauer S, Porto L, Vlaho S, Schubert R, Zielen S. Extracerebellar MRI-lesions in ataxia telangiectasia go along with deficiency of the GH/IGF-1 axis, markedly reduced body weight, high ataxia scores and advanced age. Cerebellum. 2010 Jun;9(2):190-7. doi: 10.1007/s12311-009-0138-0.
- Schubert R, Schmitz N, Pietzner J, Tandi C, Theisen A, Dresel R, Christmann M, Zielen S. Growth hormone supplementation increased latency to tumourigenesis in Atm-deficient mice. Growth Factors. 2009 Oct;27(5):265-73. doi: 10.1080/08977190903112663.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)
Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu krążenia
- Choroby naczyniowe
- Choroby metaboliczne
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Zespoły niedoboru odporności
- Choroby układu odpornościowego
- Objawy neurologiczne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Dyskinezy
- Zaburzenia związane z niedoborem naprawy DNA
- Zespoły nerwowo-skórne
- Choroby móżdżku
- Pierwotne niedobory odporności
- Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa
- Ataksja
- Teleangiektazja
- Brak prawidłowego rozwoju
- Ataksja móżdżkowa
- Ataksja telangiektazja
- Fizjologiczne skutki leków
- Środki adrenergiczne
- Agentów neuroprzekaźników
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwnadciśnieniowe
- Agenci autonomiczni
- Agenty obwodowego układu nerwowego
- Środki przeciwbólowe
- Agenci systemu sensorycznego
- Hormony
- Hormony, substytuty hormonów i antagoniści hormonów
- Agoniści receptora adrenergicznego alfa-2
- Agoniści alfa-adrenergiczni
- Agoniści adrenergiczni
- Estrogeny
- Środki antykoncepcyjne, hormonalne
- Środki antykoncepcyjne
- Środki kontroli reprodukcji
- Środki antykoncepcyjne, kobiety
- Sympatykolityki
- Estradiol
- Estradiol 17 beta-cypionian
- 3-benzoesan estradiolu
- Fosforan poliestradiolu
- Klonidyna
Inne numery identyfikacyjne badania
- FRA.GHAT.2009
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .