Status van groeihormoon/insulineachtige groeifactor-1 (GH/IGF-1)-as en groeifalen bij ataxie Teleangiëctasie (AT) (GHAT)

Groeistoornissen en GH/IgF-1-deficiëntie zijn beschreven bij patiënten met de diagnose Ataxia telangiectasia (AT) [Boder et al., 1958]. Deze aandoening is een dodelijke erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie van het ATM-gen op chromosoom 11, wat leidt tot chromosomale instabiliteit, immunodeficiëntie, vatbaarheid voor kanker en endocrinologische afwijkingen. In dit opzicht toonden verschillende groepen een verknoping aan van ATM met groeifactorroutes. Deelname van het ATM-eiwit aan insulinesignalering door fosforylering van eIF-4E-bindend eiwit 1 is gepostuleerd [Yang et al., 2000]. Peretz et al. [2001] beschreef dat expressie van de insuline-achtige groeifactor-I-receptor (IGF-IR) ATM-afhankelijk is in een pad dat de stralingsrespons reguleert. Bovendien, Shahrabani-Gargir et al. [2004] ontdekte dat het ATM-gen de IGF-IR-genexpressie regelt in een reactiepad voor DNA-schade. Suzuki et al. [2004] beschreef dat IGF-I AMPK-alfa, een belangrijke regulator van cholesterol- en vetzuursynthese, fosforyleert, op een ATM-afhankelijke manier werkt. We hebben onlangs verlaagde niveaus van circulerende insuline-achtige groeifactor-I (IGF-I) en het belangrijkste bindende eiwit 3 (IGFBP-3) aangetoond bij AT-patiënten, vergezeld van een verlaagde body mass index [Schubert et al., 2005]. Bovendien suggereert bewijs dat de GH/IGF-I-as, afgezien van het reguleren van de somatische groei en het metabolisme, betrokken is bij de regulatie van de groei, ontwikkeling en myelinisatie van de hersenen. Bovendien hebben GH en in het bijzonder IGF-1 potentiële neuroprotectieve effecten in verschillende in vitro en in vivo experimentele modellen. Bovendien hebben we onlangs aangetoond dat extracerebellaire MRI-laesies bij AT gepaard gaan met een tekort aan de GH/IGF-1-as, een duidelijk verminderd lichaamsgewicht, hoge ataxiescores en gevorderde leeftijd [Kieslich et al.,2009]. Suppletie met deze groeihormonen zou de progressieve dystrofie kunnen overwinnen en kan klinische voordelen hebben tegen de progressie van neurodegeneratie en immunodeficiëntie.

We ontdekten dat suppletie met GH de levensduur van ATM-deficiënte muizen aanzienlijk verlengde en de T-celimmuniteit en het bewegingsgedrag verbeterde [Schubert et al.,2009]. Verrassend genoeg werd IGF-1 niet gegenereerd in de ATM-deficiënte muizen, wat aangeeft dat de GH/IGF-1-signalering verstoord is. Hiermee rekening houdend is een nauwkeurige diagnostische benadering van de GH/IGF-1-as verplicht, inclusief een IGF-1-generatietest voordat langdurige behandeling met ofwel GH ofwel IGF-1 bij mensen gerechtvaardigd is.