Status do eixo do hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina-1 (GH/IGF-1) e falha do crescimento na ataxia telangiectasia (AT) (GHAT)

Falha no crescimento e deficiência de GH/IgF-1 foram descritos em pacientes diagnosticados com Ataxia telangiectasia (AT) [Boder et al., 1958]. Esta condição é uma doença hereditária fatal causada por uma mutação do gene ATM no cromossomo 11, levando à instabilidade cromossômica, imunodeficiência, suscetibilidade ao câncer e anormalidades endocrinológicas. A este respeito, vários grupos demonstraram uma ligação cruzada de ATM com vias de fator de crescimento. A participação da proteína ATM na sinalização da insulina através da fosforilação da proteína 1 de ligação ao eIF-4E foi postulada [Yang et al., 2000]. Peretz e outros [2001] descreveram que a expressão do receptor do fator de crescimento I semelhante à insulina é (IGF-I R) dependente de ATM em uma via que regula a resposta à radiação. Além disso, Shahrabani-Gargir et al.[2004] descobriram que o gene ATM controla a expressão do gene IGF-I R em uma via de resposta a danos no DNA. Suzuki e outros [2004] descreveram que o IGF-I fosforila a AMPK-alfa, um regulador chave do colesterol e da síntese de ácidos graxos, que age de maneira dependente de ATM. Recentemente, demonstramos níveis reduzidos de fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) circulante e sua principal proteína de ligação 3 (IGFBP-3) em pacientes com AT acompanhados de diminuição do índice de massa corporal [Schubert et al., 2005]. Além disso, além de regular o crescimento somático e o metabolismo, as evidências sugerem que o eixo GH/IGF-I está envolvido na regulação do crescimento, desenvolvimento e mielinização do cérebro. Além disso, o GH e particularmente o IGF-1 têm potenciais efeitos neuroprotetores em diferentes modelos experimentais in vitro e in vivo. Além disso, mostramos recentemente que lesões extracerebelares de ressonância magnética em AT acompanham a deficiência do eixo GH/IGF-1, peso corporal acentuadamente reduzido, altos escores de ataxia e idade avançada [Kieslich et al., 2009]. A suplementação com esses hormônios de crescimento pode superar a distrofia progressiva e pode ter benefícios clínicos contra a progressão da neurodegeneração e imunodeficiência.

Descobrimos que a suplementação com GH aumentou significativamente a longevidade de camundongos com deficiência de Atm e melhorou a imunidade das células T e o comportamento locomotor [Schubert et al., 2009]. Surpreendentemente, o IGF-1 não foi gerado nos camundongos com deficiência de ATM, indicando que a sinalização de GH/IGF-1 está prejudicada. Levando isso em consideração, uma abordagem diagnóstica precisa do eixo GH/IGF-1 é obrigatória, incluindo um teste de geração de IGF-1 antes que o tratamento de longo prazo com GH ou IGF-1 seja justificado em humanos.