Estado del eje de la hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina-1 (GH/IGF-1) y falla del crecimiento en la ataxia telangiectasia (AT) (GHAT)

El retraso del crecimiento y la deficiencia de GH/IgF-1 se han descrito en pacientes diagnosticados con Ataxia telangiectasia (AT) [Boder et al., 1958]. Esta condición es una enfermedad hereditaria fatal causada por una mutación del gen ATM en el cromosoma 11 que conduce a inestabilidad cromosómica, inmunodeficiencia, susceptibilidad al cáncer y anomalías endocrinológicas. En este sentido, varios grupos demostraron un entrecruzamiento de ATM con vías de factores de crecimiento. Se ha postulado la participación de la proteína ATM en la señalización de la insulina a través de la fosforilación de la proteína 1 de unión a eIF-4E [Yang et al., 2000]. Peretz et al.[2001] describieron que la expresión del receptor del factor I de crecimiento similar a la insulina es (IGF-I R) dependiente de ATM en una vía que regula la respuesta a la radiación. Además, Shahrabani-Gargir et al.[2004] encontraron que el gen ATM controla la expresión del gen IGF-I R en una vía de respuesta al daño del ADN. Suzuki et al.[2004] describieron que IGF-I fosforila AMPK-alfa, un regulador clave de la síntesis de colesterol y ácidos grasos, actúa de manera dependiente de ATM. Recientemente hemos demostrado niveles reducidos de circulación del factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) y su principal proteína de unión 3 (IGFBP-3) en pacientes con AT acompañados de disminución del índice de masa corporal [Schubert et al., 2005]. Además, además de regular el crecimiento somático y el metabolismo, la evidencia sugiere que el eje GH/IGF-I está involucrado en la regulación del crecimiento, desarrollo y mielinización del cerebro. Además, la GH y particularmente el IGF-1 tienen efectos neuroprotectores potenciales en diferentes modelos experimentales in vitro e in vivo. Además, recientemente hemos demostrado que las lesiones de resonancia magnética extracerebelosas en AT van acompañadas de deficiencia del eje GH/IGF-1, peso corporal notablemente reducido, puntajes altos de ataxia y edad avanzada [Kieslich et al., 2009]. La suplementación con estas hormonas de crecimiento podría superar la distrofia progresiva y tener beneficios clínicos contra la progresión de la neurodegeneración y la inmunodeficiencia.

Descubrimos que la suplementación con GH aumentó significativamente la longevidad de los ratones con deficiencia de Atm y mejoró la inmunidad de las células T y el comportamiento locomotor [Schubert et al., 2009]. Sorprendentemente, no se generó IGF-1 en los ratones deficientes en ATM, lo que indica que la señalización de GH/IGF-1 está alterada. Teniendo esto en cuenta, es obligatorio un enfoque de diagnóstico preciso del eje GH/IGF-1 que incluya una prueba de generación de IGF-1 antes de que se justifique el tratamiento a largo plazo con GH o IGF-1 en humanos.