Status der Wachstumshormon-/insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (GH/IGF-1)-Achse und Wachstumsversagen bei Ataxie Teleangiektasie (AT) (GHAT)

Wachstumsstörungen und GH/IgF-1-Mangel wurden bei Patienten beschrieben, bei denen Ataxia telangiectasia (AT) diagnostiziert wurde [Boder et al., 1958]. Dieser Zustand ist eine tödliche Erbkrankheit, die durch eine Mutation des ATM-Gens auf Chromosom 11 verursacht wird und zu chromosomaler Instabilität, Immunschwäche, Krebsanfälligkeit und endokrinologischen Anomalien führt. In dieser Hinsicht demonstrierten mehrere Gruppen eine Quervernetzung von ATM mit Wachstumsfaktorwegen. Eine Beteiligung des ATM-Proteins an der Insulinsignalisierung durch Phosphorylierung des eIF-4E-bindenden Proteins 1 wurde postuliert [Yang et al., 2000]. Peretz et al.[2001] beschrieben, dass die Expression des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I-Rezeptors (IGF-IR) ATM in einem Weg, der die Strahlungsantwort reguliert, abhängig ist. Darüber hinaus haben Shahrabani-Gargir et al.[2004] fanden heraus, dass das ATM-Gen die IGF-I R -Genexpression in einem DNA-Schadensreaktionsweg steuert. Suzuki et al.[2004] beschrieben, dass IGF-I AMPK-alpha, einen Schlüsselregulator der Cholesterin- und Fettsäuresynthese, phosphoryliert und ATM-abhängig wirkt. Wir haben kürzlich reduzierte Spiegel des zirkulierenden insulinähnlichen Wachstumsfaktors I (IGF-I) und seines Hauptbindungsproteins 3 (IGFBP-3) bei AT-Patienten nachgewiesen, die mit einem verringerten Body-Mass-Index einhergingen [Schubert et al., 2005]. Abgesehen von der Regulierung des somatischen Wachstums und des Metabolismus deuten Hinweise darauf hin, dass die GH/IGF-I-Achse an der Regulierung des Gehirnwachstums, der Entwicklung und der Myelinisierung beteiligt ist. Darüber hinaus haben GH und insbesondere IGF-1 potenzielle neuroprotektive Wirkungen in verschiedenen experimentellen In-vitro- und In-vivo-Modellen. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass extrazerebelläre MRT-Läsionen bei AT mit einem Mangel an der GH/IGF-1-Achse, deutlich reduziertem Körpergewicht, hohen Ataxiewerten und fortgeschrittenem Alter einhergehen [Kieslich et al., 2009]. Eine Supplementierung mit diesen Wachstumshormonen könnte die fortschreitende Dystrophie überwinden und klinische Vorteile gegen das Fortschreiten von Neurodegeneration und Immunschwäche haben.

Wir fanden heraus, dass die Supplementierung mit GH die Langlebigkeit von Mäusen mit Atm-Mangel signifikant verlängerte und die T-Zell-Immunität und das Bewegungsverhalten verbesserte [Schubert et al., 2009]. Überraschenderweise wurde IGF-1 in ATM-defizienten Mäusen nicht erzeugt, was darauf hindeutet, dass die GH/IGF-1-Signalgebung beeinträchtigt ist. Unter Berücksichtigung dessen ist ein genauer diagnostischer Ansatz der GH/IGF-1-Achse obligatorisch, einschließlich eines IGF-1-Generationstests, bevor eine Langzeitbehandlung entweder mit GH oder IGF-1 beim Menschen gerechtfertigt ist.