Effet des mutations du gène BMPR-2 sur la réponse hémodynamique par inhalation d'iloprost dans l'hypertension artérielle pulmonaire (PILGRIM)
La prévalence des mutations du gène BMPR-2 chez les patients coréens atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et les effets des mutations géniques sur la réponse hémodynamique par la pharmacothérapie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) consiste en un groupe d'anomalies vasculaires avec une pression artérielle pulmonaire élevée et une résistance vasculaire pulmonaire. L'HTAP idiopathique ou familiale est évolutive sur plusieurs années et on pense qu'elle est mortelle sans traitement. (1-2) Les résultats de l'essai tRial sur les antagonistes de l'endothéline dans l'HTAP légèrement symptomatique (EARLY) indiquent qu'un diagnostic et un traitement précoces de l'HTAP pourraient améliorer le délai d'aggravation clinique et soulignent que l'HTAP doit être diagnostiquée et traitée à un stade précoce. (3) Des mutations germinales du récepteur de la protéine morphogénétique osseuse (BMPR)-2, un membre de la superfamille du facteur de croissance transformant (TGF)-β, ont été trouvées dans des formes familiales et sporadiques d'HTAP idiopathique,(4-6) et dans l'appétit -suppresseur HAP.(7) Le gène BMPR-2, sur le chromosome 2q33, possède 13 exons. Les exons 1 à 3 codent pour un domaine extracellulaire, l'exon 4 pour le domaine transmembranaire, les exons 5 à 11 pour un domaine sérine/thréonine kinase et les exons 12 et 13 pour une très grande extrémité C-terminale intracellulaire de fonction inconnue qui semble être unique au BMPR- 2. (8) Des mutations dans l'HTAP familiale ont été signalées dans tous les exons, à l'exception des exons 5 et 13. (9) On pense qu'environ 10 à 25 % des cas sporadiques d'HTAP idiopathique présentent des mutations BMPR-2 (10) et de rares cas d'HTAP associée de cardiopathie congénitale, de maladie du tissu conjonctif et d'HTAP d'origine médicamenteuse ont été signalés. (11-12) Il est probable qu'il existe des prédispositions génétiques basées sur des variations normales dans les gènes qui peuvent influencer la circulation pulmonaire. Cependant, les études concernant la prévalence des mutations du gène BMPR-2 chez les patients coréens n'ont pas été réalisées.
Dans une étude précédente, les membres de la famille de patients atteints d'HTAP familiale ont montré une augmentation de la pression systolique de l'artère pulmonaire (PASP) pendant l'exercice, évaluée par échocardiographie. (13-14) Dans une autre étude, des parents de patients idiopathiques/familiaux atteints d'HTAP ont présenté une fréquence accrue de réponse hypertensive pulmonaire pendant l'exercice et cette réponse est associée à des mutations du gène BMPR-2. (15) Ces résultats suggèrent que les porteurs de gènes asymptomatiques, en l'absence d'hypertension pulmonaire manifeste, pourraient avoir amélioré le PASP pendant l'exercice et plus de risque de développer une hypertension pulmonaire au repos à l'avenir par rapport aux patients sans mutations génétiques. Par conséquent, la réponse au traitement par des vasodilatateurs variables (ex. inhibiteurs calciques, antagonistes de l'endothéline ou analogues de la prostacycline..) peuvent être différents en fonction de la présence du gène BMPR-2. Dans la présente étude, nous voulons étudier la prévalence des mutations du gène BMPR-2 chez les patients coréens atteints d'HTAP (étape I) et tester que les patients atteints d'HTAP traités avec une solution d'inhalation d'iloprost (Ventavis®) présenteraient une réponse hémodynamique, en particulier évaluée par échocardiographie d'effort (Étape-II).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bucheon, Corée, République de
- Soonchunhyang University Bucheon Hospital
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Incheon, Corée, République de, 405-760
- Gachon University Gil Hospital
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Seongnam, Corée, République de
- Seoul National University Bundang Hospital
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Seoul, Corée, République de
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Corée, République de
- Catholic University Seoul Saint Mary's Hospital
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Seoul, Corée, République de
- Sungkyunkwan University Seoul Samsung Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Les patients âgés de 20 à 80 ans
- Patients nouvellement diagnostiqués d'HTAP de catégorie I de l'OMS : patients qui répondent aux critères suivants dans les 3 mois obtenus par cathétérisme cardiaque droit (PAP moyenne supérieure à 25 mm Hg au repos et pression artérielle pulmonaire moyenne (PCWP) ou pression télédiastolique ventriculaire gauche de 15 mm Hg ou moins) ou échocardiographie (PAP maximale supérieure à 40 mmHg et PAP moyenne supérieure à 30 mmHg).
- Patients ayant déjà reçu un diagnostic d'HTAP et réfractaires au traitement conventionnel, à l'exception de la solution pour inhalation d'iloprost (Ventavis) : patients répondant aux critères d'écho (PAP maximale supérieure à 40 mmHg et PAP moyenne supérieure à 30 mmHg) qui ont été traités par des médicaments contre l'HTAP, à l'exception de la solution pour inhalation d'iloprost (Ventavis) après avoir été diagnostiqué comme HTAP du groupe 1 de l'OMS sur la base des données antérieures de la RHC (au-dessus des critères) mais réfractaire à celles-ci.
- Les patients qui sont capables de subir un test d'effort de faible intensité (vélo ou marche à faible dose)
Critère d'exclusion:
- Les patients avec d'autres cardiopathies gauches (catégorie II dans la classification OMS de l'hypertension pulmonaire); ex. IC congestive, cardiomyopathie, cardiopathie valvulaire importante, arythmie importante, PCWP élevée suspecte.
Les patients de catégorie III, IV et V dans la classification de l'OMS de l'hypertension pulmonaire :
- Hypertension pulmonaire avec maladie pulmonaire et/ou hypoxémie
- Bronchopneumopathie chronique obstructive
- Pneumopathie interstitielle
- Trouble respiratoire du sommeil
- Troubles de l'hyperventilation alvéolaire
- Exposition chronique à haute altitude
- Anomalies du développement
- Hypertension pulmonaire due à une maladie thrombotique et/ou embolique chronique
- Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires proximales
- Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires distales
- Embolie pulmonaire non thrombotique (par ex. tumorale ou parasitaire)
- Troubles divers affectant la vascularisation pulmonaire
- Patients présentant une contre-indication à Ventavis ; (hypersensibilité à Ventavis, risque élevé de saignement, qui peut être augmenté par l'utilisation de Ventavis (par ex. ulcère peptique actif, traumatisme, hémorragie intracrânienne)
- Maladie coronarienne sévère
- Une angine instable
- Antécédents d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois
- Insuffisance cardiaque non compensée non sous surveillance médicale étroite
- Arythmie sévère
- Congestion pulmonaire suspectée
- Maladie cérébrovasculaire dans les 3 mois (par ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
- Hypertension pulmonaire due à une maladie veineuse occlusive, défaut valvulaire avec dysfonctionnement du muscle cardiaque, qui est indépendant de l'hypertension pulmonaire)
- Grossesse
- Femmes à forte probabilité de grossesse
- Allaitement maternel
- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine : moins de 30 mL/min)
- Les patients utilisant simultanément d'autres vasodilatateurs pulmonaires (ex. NO inhalé, antagonistes de l'endothéline) sauf inhibiteur de la PDE5
- Les patients avec une fenêtre d'écho médiocre qui n'est pas disponible pour accepter les données d'écho
- Les patients qui ne peuvent faire aucun exercice
- Les patients qui changent de médicament administré pendant le traitement par ventavis
- Les patients ayant une réaction allergique au ventavis
- Les patients atteints d'autres maladies systémiques (ex. Leucémie, MM, anémie falciforme, maladie hépatique importante)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cas-témoins
- Perspectives temporelles: Éventuel
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Étape I : analyse du gène BMPR-2
Analyse du gène BMPR-2 sur 100 patients atteints d'IPAH ou d'HTAP héréditaire
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Inhalation d'iloprost, 2,5 à 5 mcg, 6 fois par jour
Autres noms:
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Étape II : Iloprost et écho d'exercice
Inhalation d'Illoprost pendant 3 mois & Bilan avant et après traitement ; Classification fonctionnelle OMS Évaluation de la capacité d'effort (test de marche 6M) Échocardiographie d'effort cardiopulmonaire NT-proBNP
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Inhalation d'iloprost, 2,5 à 5 mcg, 6 fois par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Paramètres du test d'effort cardiopulmonaire
Délai: après 3 mois de suivi actif
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après 3 mois de suivi actif
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, mortalité toutes causes, hospitalisation)
Délai: Après 2 ans de suivi
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mortalité cardiovasculaire, mortalité toutes causes confondues, hospitalisation
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Après 2 ans de suivi
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Test de marche de six minutes
Délai: Après 3 mois de suivi actif
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min
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Après 3 mois de suivi actif
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Classe OMS/NYHA
Délai: Après 3 mois de suivi actif
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Classe OMS/NYHA
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Après 3 mois de suivi actif
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Paramètres d'écho
Délai: Après 3 mois de suivi actif
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divers paramètres d'écho
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Après 3 mois de suivi actif
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NT-proBNP
Délai: Après 3 mois de suivi actif
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NT-proBNP
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Après 3 mois de suivi actif
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wook-Jin Chung, MD,PhD, Gachon University Gil Medical Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- WJC-IIT-1001
- GIRBA 2278 (Autre identifiant: Gachon University Gil Hospital IRB)
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