Efeito das Mutações do Gene BMPR-2 na Resposta Hemodinâmica por Inalação de Iloprost na Hipertensão Arterial Pulmonar (PILGRIM)
A Prevalência de Mutações do Gene BMPR-2 em Pacientes Coreanos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) e os Efeitos das Mutações do Gene na Resposta Hemodinâmica por Terapia Medicamentosa
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) consiste em um grupo de anormalidades vasculares com elevação da pressão arterial pulmonar e da resistência vascular pulmonar. A HAP idiopática ou familiar é progressiva ao longo de vários anos e acredita-se que seja fatal sem tratamento. (1-2) Os resultados do ensaio do Antagonista da Endotelina na HAP levemente sintomática (INICIANTE) indicam que o diagnóstico e tratamento precoces da HAP podem melhorar o tempo até a piora clínica e enfatizam que a HAP precisa ser diagnosticada e tratada nos estágios iniciais. (3) Mutações germinativas do receptor de proteína morfogenética óssea (BMPR)-2, um membro da superfamília do fator de crescimento transformador (TGF)-β, foram encontradas em formas familiares e esporádicas de HAP idiopática(4-6) e no apetite - supressor PAH.(7) O gene BMPR-2, no cromossomo 2q33, possui 13 exons. Os éxons 1-3 codificam um domínio extracelular, o éxon 4 codifica o domínio transmembranar, os éxons 5-11 um domínio serina/treonina quinase e os éxons 12 e 13 um C-terminal intracelular muito grande de função desconhecida que parece ser exclusivo de BMPR- 2. (8) Mutações na HAP familiar foram relatadas em todos os éxons, exceto 5 e 13. (9) Acredita-se que cerca de 10-25% dos casos esporádicos de HAP idiopática tenham mutações BMPR-2 (10) e casos raros de HAP associados com cardiopatia congênita, doença do tecido conjuntivo e HAP induzida por drogas. (11-12) É provável que existam predisposições genéticas baseadas em variações normais em genes que podem influenciar a circulação pulmonar. No entanto, os estudos sobre a prevalência de mutações no gene BMPR-2 em pacientes coreanos não foram realizados.
Em um estudo anterior, familiares de pacientes com HAP familiar mostraram um aumento da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) durante o exercício, conforme avaliado por ecocardiografia. (13-14) Em outro estudo, parentes de pacientes com HAP idiopática/familiar apresentaram frequência aumentada de resposta hipertensiva pulmonar durante o exercício e que essa resposta está associada a mutações no gene BMPR-2. (15) Esses resultados sugerem que portadores gênicos assintomáticos, na ausência de hipertensão pulmonar manifesta, podem ter PASP aumentado durante o exercício e maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar em repouso no futuro em comparação com pacientes sem mutações genéticas. Portanto, a resposta ao tratamento por vasodilatadores variáveis (ex. bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas da endotelina ou análogos da prostaciclina..) podem ser diferentes com base na presença do gene BMPR-2. No presente estudo, queremos investigar a prevalência de mutações no gene BMPR-2 nos pacientes coreanos com HAP (Etapa-I) e testar se os pacientes com HAP tratados com solução para inalação de iloprost (Ventavis®) apresentariam resposta hemodinâmica, especialmente avaliada por ecocardiografia de exercício (Step-II).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bucheon, Republica da Coréia
- Soonchunhyang University Bucheon Hospital
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Incheon, Republica da Coréia, 405-760
- Gachon University Gil Hospital
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Seongnam, Republica da Coréia
- Seoul National University Bundang Hospital
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Seoul, Republica da Coréia
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Republica da Coréia
- Catholic University Seoul Saint Mary's Hospital
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Seoul, Republica da Coréia
- Sungkyunkwan University Seoul Samsung Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes com idade entre 20 e 80 anos
- Pacientes recém-diagnosticados com HAP de categoria I da OMS: pacientes que atendem aos seguintes critérios em 3 meses obtidos por cateterismo cardíaco direito (PAP média de mais de 25 mm Hg em repouso e pressão arterial pulmonar média (PCWP) ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo de 15 mm Hg ou menos) ou ecocardiograma (pico de PAP superior a 40 mmHg e PAP médio superior a 30 mmHg).
- Pacientes com HAP previamente diagnosticados refratários ao tratamento convencional, exceto solução para inalação de iloprost (Ventavis): Pacientes que atendem aos critérios de eco (PAP de pico superior a 40 mmHg e PAP média superior a 30 mmHg) que foram tratados com medicamentos para HAP, exceto solução para inalação de iloprost (Ventavis) após diagnosticado como HAP do Grupo 1 da OMS com base em dados RHC anteriores (acima dos critérios), mas refratário a eles.
- Os pacientes que são capazes de realizar teste de exercício de baixa intensidade (bicicleta ou caminhada em baixa dose)
Critério de exclusão:
- Os pacientes com outras cardiopatias esquerdas (categoria II na classificação da OMS de hipertensão pulmonar); ex. IC congestiva, cardiomiopatia, doença cardíaca valvular significativa, arritmia significativa, PCWP elevado suspeito.
Os pacientes com categoria III, IV e V na classificação da OMS de hipertensão pulmonar:
- Hipertensão pulmonar com doença pulmonar e/ou hipoxemia
- Doença pulmonar obstrutiva crônica
- Doença pulmonar intersticial
- Distúrbio respiratório do sono
- Distúrbios da hiperventilação alveolar
- Exposição crônica a grandes altitudes
- Anormalidades de desenvolvimento
- Hipertensão pulmonar devido a doença trombótica e/ou embólica crônica
- Obstrução tromboembólica das artérias pulmonares proximais
- Obstrução tromboembólica das artérias pulmonares distais
- Embolia pulmonar não trombótica (por ex. tumor ou parasita)
- Distúrbios diversos que afetam a vasculatura pulmonar
- Doentes com contra-indicação ao Ventavis; (hipersensibilidade ao Ventavis, risco elevado de hemorragia, que pode ser aumentado pela utilização de Ventavis (p. úlcera péptica ativa, trauma, hemorragia intracraniana)
- Doença coronariana grave
- angina instável
- História de Infarto Agudo do Miocárdio há menos de 6 meses
- Insuficiência cardíaca descompensada sem acompanhamento médico rigoroso
- Arritmia grave
- Suspeita de congestão pulmonar
- Doença cerebrovascular dentro de 3 meses (p. ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral)
- Hipertensão pulmonar devido a doença oclusiva venosa, defeito valvular com disfunção do músculo cardíaco, que é independente de hipertensão pulmonar)
- Gravidez
- Mulheres com alta probabilidade de gravidez
- Amamentação
- Insuficiência renal (depuração de creatinina: menos de 30mL/min)
- Os pacientes em uso concomitante de outro vasodilatador pulmonar (ex. NO inalado, antagonistas da endotelina), exceto inibidor de PDE5
- Os pacientes com janela de eco ruim que não está disponível para aceitar os dados de eco
- Os pacientes que não podem fazer nenhum exercício
- Os pacientes que mudam a medicação administrada durante o tratamento com Ventavis
- Os pacientes com reação alérgica ao Ventavis
- Os pacientes com outras doenças sistêmicas (ex. leucemia, MM, anemia falciforme, doença hepática significativa)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Etapa I: análise do gene BMPR-2
Análise do gene BMPR-2 em 100 pacientes com HAPI ou HAP hereditária
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Iloprost inalação, 2,5 - 5mcg, 6 vezes ao dia
Outros nomes:
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Etapa II: Iloprost e eco de exercício
Iloprost inalação por 3 meses & Check-up antes e após o tratamento; Classificação funcional da OMS Avaliação da capacidade de exercício (teste de caminhada de 6M) Ecocardiograma de exercício cardiopulmonar NT-proBNP
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Iloprost inalação, 2,5 - 5mcg, 6 vezes ao dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Parâmetros do teste de exercício cardiopulmonar
Prazo: após 3 meses de seguimento ativo
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após 3 meses de seguimento ativo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eventos cardiovasculares maiores (mortalidade cardiovascular, mortalidade por todas as causas, hospitalização)
Prazo: Após 2 anos de seguimento
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mortalidade cardiovascular, mortalidade por todas as causas, hospitalização
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Após 2 anos de seguimento
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Teste de caminhada de seis minutos
Prazo: Após 3 meses de seguimento ativo
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min
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Após 3 meses de seguimento ativo
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Classe da OMS/NYHA
Prazo: Após 3 meses de seguimento ativo
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Classe da OMS/NYHA
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Após 3 meses de seguimento ativo
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Parâmetros de eco
Prazo: Após 3 meses de seguimento ativo
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vários parâmetros de eco
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Após 3 meses de seguimento ativo
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NT-proBNP
Prazo: Após 3 meses de seguimento ativo
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NT-proBNP
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Após 3 meses de seguimento ativo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Wook-Jin Chung, MD,PhD, Gachon University Gil Medical Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- WJC-IIT-1001
- GIRBA 2278 (Outro identificador: Gachon University Gil Hospital IRB)
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