Étude d'innocuité et d'efficacité du KX2-391 pour le traitement du cancer de la prostate métastatique osseux et résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Le patient doit fournir un consentement éclairé signé avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude ;
• Le patient doit avoir un adénocarcinome de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmé ;
• Le patient doit avoir la présence d'au moins une métastase osseuse documentée à la scintigraphie osseuse ;
• Le patient doit avoir un taux de testostérone castrée < 50 ng/dl dans les 4 semaines précédant le début du traitement par KX2-391. En cas de castration chimique, le patient doit également accepter de continuer à prendre des médicaments agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant toute la durée de l'étude ;
• Le patient doit avoir une progression documentée de la maladie, attestée par un ou plusieurs des 3 critères suivants :
• PSA en hausse, défini comme trois valeurs de PSA en hausse à ≥ 2 semaines d'intervalle avec la 3e valeur de 2 ng/ml ou plus (des valeurs historiques peuvent être utilisées). La hausse du PSA doit être vue dans la 3e valeur par rapport à la 2e valeur ET dans la 2e valeur par rapport à la 1ère valeur (c'est-à-dire qu'il faut noter deux hausses consécutives dans le temps). Compte tenu du potentiel de fluctuations des valeurs de PSA, une baisse de la hausse des valeurs de PSA au fil du temps peut être observée lors de la détermination de l'éligibilité. Le temps de doublement du PSA avant le traitement peut également être calculé (s'il y a 3 valeurs ou plus à 4 semaines ou plus d'intervalle.
• Preuve de progression nodale ou viscérale. La progression doit être évidente dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude.
• La documentation radiographique de la maladie est requise par tomodensitométrie (ou IRM, lorsque la tomodensitométrie n'est pas disponible) (en utilisant les critères RECIST 1.1) dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude. CT ou radiographie pulmonaire) OU ≥ 10 mm par tomodensitométrie spiralée. Seuls les ganglions lymphatiques de diamètre ≥ 20 mm peuvent être comptés. La tomodensitométrie est préférable à l'IRM. La technique de mesure radiographique utilisée au départ doit être utilisée en série pendant toute la durée de l'étude.
• Preuve de la progression des métastases osseuses sur la scintigraphie osseuse. Apparition de ≥ 2 nouvelles lésions depuis l'analyse précédente (analyse antérieure obtenue dans les 3 mois suivant l'entrée dans l'étude).Documentation des métastases osseuses par scintigraphie osseuse (selon les critères PCWG2) dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
• Le patient ne doit pas avoir de métastases cérébrales connues (la confirmation par TDM et/ou IRM n'est pas requise) ;
• Le patient doit être un homme de ≥ 18 ans au moment de l'inscription ;
• Le patient doit avoir un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ;
• Le patient doit avoir une espérance de vie estimée à ≥ 6 mois ;
• Le patient doit avoir une fonction hématopoïétique adéquate démontrée par 1) une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, 2) une numération plaquettaire ≥ 100 000 ul, 3) une numération leucocytaire ≥ x109/L et 4) un NAN ≥ 1,5 x109/L ;
• Le patient doit avoir une fonction hépatobiliaire adéquate démontrée par 1) un taux de bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si le patient est atteint du syndrome de Gilbert auquel cas il doit avoir un taux de bilirubine ≤ 2,5 fois la limite supérieure des niveaux normaux et 2) d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN ;
• Le patient doit avoir une fonction rénale adéquate démontrée par un taux de créatinine ≤ 1,5 fois la LSN et une clairance de la créatinine (mesurée ou calculée) ≥ 35 mL/min ;
• Les patientes ayant des partenaires en âge de procréer doivent être disposées à s'abstenir de toute activité sexuelle ou à pratiquer une contraception de barrière physique pendant la participation à l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement par KX2-391 ;
• Le patient doit être capable de s'auto-administrer le KX2-391 et accepter de respecter le calendrier des visites d'étude ; étudier le calendrier de traitement et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Le patient a eu une autre affection maligne antérieure (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau et du carcinome à cellules transitionnelles superficielles de la vessie) dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude ;
• Le patient a des antécédents de maladie cardiovasculaire ou neurologique majeure dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée (à la discrétion de l'investigateur) < insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde, confirmé anomalies importantes de la conduction cardiaque (y compris QTc > 0,45 s) ou arythmies, accident(s) vasculaire(s) cérébral(s), accident(s) ischémique(s) transitoire(s), maladie artérielle périphérique cliniquement significative (c.-à-d. claudication en marchant moins d'un bloc) ou autres événements thrombotiques artériels majeurs (par exemple, embolie pulmonaire) (Remarque : les patients atteints de thrombose veineuse profonde sont éligibles pour l'inclusion s'ils ont reçu une dose stable de traitement anticoagulant pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a une neuropathie périphérique ≥ grade 2 tel que défini à l'aide des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) ;
• Le patient a un diabète sucré non contrôlé de l'avis de l'investigateur ;
• Le patient a présenté une hémoptysie ou un épisode hémorragique important dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Le patient a eu des saignements gastro-intestinaux supérieurs ou inférieurs (GI) dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Le patient a eu une perforation gastro-intestinale dans les 12 mois précédant l'inscription ;
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure du tractus gastro-intestinal ou a des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection médicale susceptible d'interférer avec l'absorption de médicaments par voie orale ;
• Le patient a une plaie ou un ulcère grave ou qui ne cicatrise pas ;
• Le patient a des antécédents connus de fracture osseuse pathologique ;
• Le patient a des antécédents connus d'hépatite B, C ou d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
• Le patient a reçu des modulateurs modérés ou puissants du CYP450 3A4 (inducteurs ou inhibiteurs) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début de l'administration de KX2-391 et pendant l'étude ;
• Le patient a reçu un traitement préalable avec de l'estramustine ou de la suramine ;
• Le patient a reçu un traitement par flutamide, bicalutamide, nilutamide ou kétoconazole dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a reçu une chimiothérapie antérieure pour un cancer de la prostate ;
• Le patient a reçu des inhibiteurs de la 5α-réductase (par exemple, le finastéride, le dutastéride) dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a reçu une autre thérapie hormonale [par exemple, aminoglutéthimide, mégestrol, diéthylstilbestrol (DES)] dans les 6 semaines suivant l'entrée à l'étude ;
• Le patient est sous autre traitement endocrinien concomitant, à l'exception de 1) stéroïdes pour insuffisance surrénalienne ou maladie auto-immune, si à dose stable depuis > 3 mois, 2) dexaméthasone intermittente comme antiémétique (à éviter, si possible) ; et 3) les hormones pour les maladies non liées à la maladie (par ex. insuline pour le diabète);
• Le patient a reçu un traitement au chlorure de strontium (Sr89) ou au samarium (Sm153) lexidronam pentasodium dans les 12 semaines suivant l'entrée à l'étude ;
• Le patient a reçu une radiothérapie extensive (incluant le sternum, le bassin, les omoplates, les vertèbres ou le crâne) dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a reçu une radiothérapie intensive > 4 semaines avant l'entrée dans l'étude et ne s'est pas remis des effets secondaires de la thérapie ;
• Le patient a reçu une radiothérapie palliative à faible dose limitée aux membres dans les 2 semaines suivant l'initiation de KX2-391 ;
• Le patient prend des bisphosphonates et la dose a changé au cours des 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (l'initiation des bisphosphonates pendant l'étude n'est pas autorisée );
• Le patient reçoit un traitement anticoagulant à dose complète et la dose a été modifiée dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (les patients sous héparine de bas poids moléculaire ou aspirine sont éligibles pour l'inscription à l'étude) ;
• Le TP ou l'INR est > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et le patient ne suit aucun traitement anticoagulant ou agent antiplaquettaire ;
• On s'attend à ce que le patient initie une chimiothérapie ou une radiothérapie palliative pendant l'étude ;
• Le patient reçoit actuellement ou devrait recevoir un traitement par filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim ou sargramostim (GM-CSF) pendant la période d'étude (ces médicaments et thérapies ne peuvent être initiés que lorsque cela est cliniquement indiqué pendant l'étude) ;
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude et ne s'est pas complètement remis de l'opération ;
• Le patient a reçu d'autres agents/thérapies expérimentaux dans les 28 jours suivant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient présente une toxicité liée au traitement persistante de grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris d'autres agents expérimentaux ;
• Le patient a toute autre condition médicale ou maladie intercurrente grave qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre indésirable la participation du patient à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une défaillance d'un organe terminal, un trouble de la coagulation, une condition hémolytique ( par exemple. drépanocytose) ou infection active ;
• Le patient a toute autre condition qui pourrait interférer de manière significative avec le respect du protocole, y compris, mais sans s'y limiter, la démence, la psychose, les troubles cognitifs ou tout autre trouble psychiatrique majeur ;
• Le patient a déjà participé à l'essai clinique de phase I de KX2-391.