Studio sulla sicurezza e l'efficacia di KX2-391 per il trattamento del cancro alla prostata con metastasi ossee, resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve fornire il consenso informato firmato prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio;
• Il paziente deve avere un adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente;
• Il paziente deve avere la presenza di almeno una metastasi ossea documentata alla scintigrafia ossea;
• Il paziente deve avere un livello di testosterone castrato <50 ng/dl entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con KX2-391. Se castrato chimicamente, il paziente deve anche accettare di rimanere sul farmaco agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la durata dello studio;
• Il paziente deve avere una progressione documentata della malattia come evidenziato da uno o più dei seguenti 3 criteri:
• PSA in aumento, definito come tre valori di PSA in aumento a distanza di ≥ 2 settimane con il 3° valore 2 ng/ml o superiore (è possibile utilizzare i valori storici). L'aumento del PSA deve essere visto nel 3° valore rispetto al 2° valore E nel 2° valore rispetto al 1° valore (cioè si devono notare due aumenti consecutivi nel tempo). Data la possibilità di fluttuazioni dei valori del PSA, nel tempo si può osservare un calo dell'aumento dei valori del PSA durante la determinazione dell'idoneità. È possibile calcolare anche il tempo di raddoppio del PSA pre-terapia (se sono presenti 3 o più valori a distanza di 4 o più settimane.
• Evidenza di progressione nodale o viscerale. La progressione deve essere evidente entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• La documentazione radiografica della malattia è richiesta dalla TC (o dalla RM, quando la TC non è disponibile) (utilizzando i criteri RECIST 1.1) entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. Il paziente deve avere almeno 1 lesione misurabile unidimensionalmente ≥ 20 mm con tecniche convenzionali (cioè, TC o radiografia del torace) OPPURE ≥ 10 mm mediante scansione TC spirale. Possono essere contati solo linfonodi di diametro ≥ 20 mm. La TC è preferibile alla RM. La tecnica di misurazione radiografica utilizzata al basale deve essere utilizzata in serie per tutta la durata dello studio.
• Evidenza di progressione delle metastasi ossee alla scintigrafia ossea. Aspetto di ≥ 2 nuove lesioni dalla scansione precedente (scansione precedente ottenuta entro 3 mesi dall'ingresso nello studio). Documentazione delle metastasi ossee mediante scintigrafia ossea (utilizzando i criteri PCWG2) entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Il paziente non deve avere metastasi cerebrali note (non è richiesta la conferma mediante TC e/o RM);
• Il paziente deve essere un maschio di età ≥ 18 anni al momento dell'arruolamento;
• Il paziente deve avere un punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi;
• Il paziente deve avere un'adeguata funzione ematopoietica come dimostrato da 1) emoglobina ≥ 9,0 g/dL, 2) conta piastrinica ≥ 100.000 ul, 3) conta leucocitaria ≥ x109/L e 4) ANC ≥ 1,5 x109/L;
• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità epatobiliare come dimostrato da 1) un livello di bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che il paziente non sia affetto dalla sindrome di Gilbert, nel qual caso deve avere un livello di bilirubina ≤ 2,5 volte il limite superiore di livelli normali e 2) di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte l'ULN;
• Il paziente deve avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da un livello di creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN e una clearance della creatinina (misurata o calcolata) ≥ 35 mL/min;
• I pazienti con partner in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività sessuale o praticare la contraccezione della barriera fisica durante la partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento con KX2-391;
• Il paziente deve essere in grado di autosomministrarsi KX2-391 e accettare di aderire al programma delle visite dello studio; programma di trattamento dello studio e altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• - Il paziente ha avuto altri tumori maligni precedenti (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle e del carcinoma a cellule transizionali superficiali della vescica) entro 3 anni dall'ingresso nello studio;
• Il paziente ha una storia di malattia cardiovascolare o neurologica maggiore nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata (a discrezione dello sperimentatore) < insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, infarto del miocardio, anomalie significative della conduzione cardiaca (incluso QTc > 0,45 sec) o aritmie, accidente/i cerebrovascolare/i, attacco/i ischemico transitorio, arteriopatia periferica clinicamente significativa (cioè claudicatio camminando per meno di un isolato) o altri eventi trombotici arteriosi maggiori (ad esempio, embolia polmonare) (Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda sono idonei per l'inclusione se hanno ricevuto una dose stabile di terapia anticoagulante per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio;
• Il paziente ha una neuropatia periferica di grado ≥ 2 come definito utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• Il paziente ha diabete mellito non controllato secondo il parere dello sperimentatore;
• - Il paziente ha manifestato emottisi o episodio di sanguinamento significativo entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Il paziente ha avuto sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore o inferiore nei 6 mesi precedenti l'arruolamento;
• Il paziente ha avuto una perforazione gastrointestinale nei 12 mesi precedenti l'arruolamento;
• Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore del tratto gastrointestinale o una storia di malattia infiammatoria intestinale, sindrome da malassorbimento o altra condizione medica che interferirebbe con l'assorbimento orale del farmaco;
• Il paziente ha una ferita o un'ulcera grave o che non guarisce;
• Il paziente ha una storia nota di frattura ossea patologica;
• Il paziente ha una storia nota di infezione da epatite B, C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Il paziente ha ricevuto modulatori del CYP450 3A4 moderati o forti (induttori o inibitori) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima dell'inizio della somministrazione di KX2-391 e durante lo studio;
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con estramustina o suramina;
• Il paziente ha ricevuto un trattamento con flutamide, bicalutamide, nilutamide o ketoconazolo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio;
• Il paziente ha ricevuto una precedente chemioterapia per cancro alla prostata;
• Il paziente ha ricevuto inibitori della 5α-reduttasi (ad es. finasteride, dutasteride) entro 4 settimane dall'ingresso nello studio;
• Il paziente ha ricevuto altra terapia ormonale [ad esempio, aminoglutetimide, megestrolo, dietilstilbestrolo (DES)] entro 6 settimane dall'ingresso nello studio;
• Il paziente è sottoposto ad altra terapia endocrina concomitante, ad eccezione di 1) steroidi per insufficienza surrenalica o malattia autoimmune, se a dose stabile per > 3 mesi, 2) desametasone intermittente come antiemetico (da evitare, se possibile); e 3) ormoni per malattie non correlate alla malattia (ad es. insulina per il diabete);
• Il paziente ha ricevuto una terapia con lexidronam pentasodico con cloruro di stronzio (Sr89) o samario (Sm153) entro 12 settimane dall'ingresso nello studio;
• Il paziente ha ricevuto un'ampia radioterapia (inclusi sterno, bacino, scapole, vertebre o cranio) entro 4 settimane dall'ingresso nello studio;
• Il paziente ha ricevuto un'ampia radioterapia > 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e non si è ripreso dagli effetti collaterali della terapia;
• Il paziente ha ricevuto radioterapia palliativa a basso dosaggio limitata agli arti entro 2 settimane dall'inizio di KX2-391;
• Il paziente è in trattamento con bifosfonati e la dose è cambiata nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (l'inizio dei bifosfonati durante lo studio non è consentito);
• - Il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante a dose piena e la dose è stata modificata nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (i pazienti con eparina a basso peso molecolare o aspirina sono eleggibili per l'arruolamento nello studio);
• PT o INR è > 1,5 volte il limite superiore della norma e il paziente non è in terapia anticoagulante o antiaggregante piastrinico;
• Si prevede che il paziente inizi la chemioterapia o la radioterapia palliativa durante lo studio;
• Il paziente sta attualmente ricevendo o dovrebbe ricevere un trattamento con filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim o sargramostim (GM-CSF) durante il periodo di studio (questi farmaci e terapie possono essere iniziati solo quando clinicamente indicato durante lo studio);
• Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'ingresso nello studio;
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro > 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e non si è completamente ripreso dall'intervento;
• Il paziente ha ricevuto altri agenti/terapie sperimentali entro 28 giorni dall'ingresso nello studio;
• - Il paziente presenta tossicità persistente ≥ grado 2 correlata al trattamento da precedente terapia antitumorale, inclusi altri agenti sperimentali;
• Il paziente ha qualsiasi altra condizione medica o grave malattia intercorrente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rendere indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio, inclusi, ma non limitati a, insufficienza d'organo terminale, disturbo della coagulazione, condizione emolitica ( per esempio. anemia falciforme) o infezione attiva;
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione che potrebbe interferire in modo significativo con la conformità al protocollo, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, demenza, psicosi, deterioramento cognitivo o altri disturbi psichiatrici importanti;
• Il paziente ha precedentemente partecipato alla sperimentazione clinica di fase I di KX2-391.