Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von KX2-391 zur Behandlung von knochenmetastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung vorlegen;
• Der Patient muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom haben;
• Der Patient muss im Knochenscan mindestens eine dokumentierte Knochenmetastase aufweisen;
• Der kastrierte Patient muss innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der KX2-391-Behandlung einen Testosteronspiegel von <50 ng/dl haben. Bei einer chemischen Kastration muss der Patient außerdem zustimmen, für die Dauer der Studie Medikamente gegen das luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) einzunehmen;
• Der Patient muss über einen dokumentierten Krankheitsverlauf verfügen, der durch eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien belegt ist:
• Steigender PSA-Wert, definiert als drei steigende PSA-Werte im Abstand von ≥ 2 Wochen, wobei der dritte Wert 2 ng/ml oder mehr beträgt (es können historische Werte verwendet werden). Ein steigender PSA-Wert muss im 3. Wert relativ zum 2. Wert UND im 2. Wert relativ zum 1. Wert erkennbar sein (d. h. zwei aufeinanderfolgende Anstiege im Laufe der Zeit müssen notiert werden). Angesichts möglicher Schwankungen der PSA-Werte kann es bei der Bestimmung der Anspruchsberechtigung zu einem Rückgang der steigenden PSA-Werte im Laufe der Zeit kommen. Die PSA-Verdopplungszeit vor der Therapie kann ebenfalls berechnet werden (wenn 3 oder mehr Werte im Abstand von 4 oder mehr Wochen vorliegen).
• Hinweise auf eine nodale oder viszerale Progression. Die Progression muss innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn erkennbar sein.
• Eine radiologische Dokumentation der Erkrankung ist mittels CT (oder MRT, wenn keine CT verfügbar ist) (unter Verwendung der RECIST 1.1-Kriterien) innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt erforderlich. Der Patient muss mindestens 1 eindimensional messbare Läsion ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken (d. h. konventionell) aufweisen CT oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs) ODER ≥ 10 mm durch Spiral-CT-Scan. Es dürfen nur Lymphknoten mit einem Durchmesser von ≥ 20 mm gezählt werden. CT ist der MRT vorzuziehen. Die zu Studienbeginn verwendete radiologische Messtechnik muss während der gesamten Dauer der Studie seriell angewendet werden.
• Hinweise auf das Fortschreiten von Knochenmetastasen im Knochenscan. Auftreten von ≥ 2 neuen Läsionen seit dem vorherigen Scan (vorheriger Scan innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt). Dokumentation von Knochenmetastasen durch Knochenszintigraphie (unter Verwendung der PCWG2-Kriterien) innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
• Der Patient darf keine bekannten Hirnmetastasen haben (Bestätigung durch CT und/oder MRT ist nicht erforderlich);
• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme ein ≥ 18-jähriger Mann sein;
• Der Patient muss einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben;
• Der Patient muss eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten haben;
• Der Patient muss über eine ausreichende hämatopoetische Funktion verfügen, nachgewiesen durch 1) Hämoglobin von ≥ 9,0 g/dl, 2) Thrombozytenzahl ≥ 100.000 µl, 3) Leukozytenzahl ≥ x109/l und 4) ANC ≥ 1,5 x109/l;
• Der Patient muss über eine ausreichende hepatobiliäre Funktion verfügen, die durch 1) einen Bilirubinspiegel ≤ dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) nachgewiesen wird, es sei denn, der Patient leidet an Gilbert-Syndrom. In diesem Fall muss er/sie einen Bilirubinspiegel ≤ dem 2,5-fachen der Obergrenze haben von normalen und 2) Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegeln ≤ 2,5-fach dem ULN;
• Der Patient muss über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, was durch einen Kreatininspiegel ≤ dem 1,5-fachen des ULN und einer Kreatinin-Clearance (gemessen oder berechnet) ≥ 35 ml/min nachgewiesen wird;
• Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der KX2-391-Behandlung auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder physische Barriere-Verhütungsmittel zu praktizieren;
• Der Patient muss in der Lage sein, KX2-391 selbst zu verabreichen und sich bereit zu erklären, den Zeitplan für die Studienbesuche einzuhalten; Studieren Sie den Behandlungsplan und andere Protokollanforderungen.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hatte innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt andere frühere bösartige Erkrankungen (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut und oberflächlichen Übergangszellkarzinomen der Blase);
• Der Patient hatte in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer oder neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck (nach Ermessen des Prüfarztes), < kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt, bestätigt signifikante Herzleitungsstörungen (einschließlich QTc > 0,45 Sek.) oder Arrhythmien, zerebrovaskuläre Unfälle, vorübergehende ischämische Attacken, klinisch signifikante periphere arterielle Verschlusskrankheit (d. h. Claudicatio bei Gehen von weniger als einem Block) oder andere schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse (z. B. Lungenembolie) (Hinweis: Patienten mit tiefer Venenthrombose kommen für die Aufnahme in Frage, wenn sie vor Studienbeginn mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis einer Antikoagulationstherapie erhalten haben;
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2, wie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) definiert;
• Der Patient leidet nach Ansicht des Prüfarztes an unkontrolliertem Diabetes mellitus;
• Bei dem Patienten kam es innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme zu Hämoptysen oder einer erheblichen Blutungsepisode.
• Der Patient hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme Blutungen im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt;
• Der Patient hatte innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme eine Magen-Darm-Perforation;
• Der Patient hatte eine größere Operation am Magen-Darm-Trakt oder hatte in der Vergangenheit eine entzündliche Darmerkrankung, ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen medizinischen Zustand, der die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen würde;
• Der Patient hat eine schwere oder nicht heilende Wunde oder ein Geschwür;
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von pathologischen Knochenbrüchen;
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, C oder einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
• Der Patient erhielt vor Beginn der KX2-391-Dosierung und während der Studie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) mäßige oder starke CYP450 3A4-Modulatoren (Induktoren oder Inhibitoren);
• Der Patient erhielt zuvor eine Behandlung mit Estramustin oder Suramin;
• Der Patient erhielt innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt eine Behandlung mit Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid oder Ketoconazol;
• Der Patient erhielt zuvor eine Chemotherapie gegen Prostatakrebs;
• Der Patient erhielt innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt 5α-Reduktasehemmer (z. B. Finasterid, Dutasterid);
• Der Patient erhielt innerhalb von 6 Wochen nach Studieneintritt eine andere Hormontherapie (z. B. Aminoglutethimid, Megestrol, Diethylstilbestrol (DES));
• Der Patient erhält gleichzeitig eine andere endokrine Therapie, mit Ausnahme von 1) Steroiden gegen Nebenniereninsuffizienz oder Autoimmunerkrankung, wenn diese über > 3 Monate in einer stabilen Dosis eingenommen werden, 2) intermittierendem Dexamethason als Antiemetikum (sollte nach Möglichkeit vermieden werden); und 3) Hormone für nicht krankheitsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin gegen Diabetes);
• Der Patient erhielt innerhalb von 12 Wochen nach Studieneintritt eine Therapie mit Strontiumchlorid (Sr89) oder Samarium (Sm153) und Lexidronam-Pentanatrium;
• Der Patient erhielt innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt eine umfassende Strahlentherapie (einschließlich Brustbein, Becken, Schulterblätter, Wirbel oder Schädel);
• Der Patient erhielt > 4 Wochen vor Studienbeginn eine umfangreiche Strahlentherapie und hat sich von den Nebenwirkungen der Therapie nicht erholt;
• Der Patient erhielt innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit KX2-391 eine palliative niedrig dosierte Strahlentherapie, die auf die Gliedmaßen beschränkt war.
• Der Patient erhält Bisphosphonate und die Dosis hat sich in den 4 Wochen vor Studienbeginn geändert (die Einnahme von Bisphosphonaten während der Studie ist nicht zulässig);
• Der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie in voller Dosis und die Dosis wurde in den 4 Wochen vor Studienbeginn geändert (Patienten, die Heparin oder Aspirin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, sind für die Aufnahme in die Studie geeignet);
• PT oder INR ist > 1,5-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts und der Patient erhält keine Antikoagulationstherapie oder Thrombozytenaggregationshemmer;
• Vom Patienten wird erwartet, dass er während der Studie eine Chemotherapie oder eine palliative Strahlentherapie einleitet;
• Der Patient erhält entweder derzeit eine Behandlung mit Filgrastim (G-CSF), Pegfilgrastim oder Sargramostim (GM-CSF) oder wird diese voraussichtlich während des Studienzeitraums erhalten (diese Medikamente und Therapien dürfen nur eingeleitet werden, wenn dies während der Studie klinisch angezeigt ist);
• Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt eine größere Operation;
• Der Patient hatte innerhalb von > 4 Wochen vor Studienbeginn eine größere Operation und hat sich noch nicht vollständig von der Operation erholt;
• Der Patient erhielt innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt andere Prüfpräparate/Therapien;
• Der Patient weist eine anhaltende behandlungsbedingte Toxizität ≥ Grad 2 aufgrund einer früheren Krebstherapie, einschließlich anderer Prüfpräparate, auf.
• Der Patient leidet unter einer anderen medizinischen Erkrankung oder einer schwerwiegenden interkurrenten Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Endorganversagen, Gerinnungsstörung, hämolytischer Zustand ( z.B. Sichelzellenanämie) oder aktive Infektion;
• Der Patient hat eine oder mehrere andere Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls erheblich beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Demenz, Psychose, kognitive Beeinträchtigung oder andere schwerwiegende psychiatrische Störungen;
• Der Patient hat zuvor an der klinischen Phase-I-Studie mit KX2-391 teilgenommen.