A KX2-391 biztonságossági és hatékonysági tanulmánya csontáttétes, kasztrációnak ellenálló prosztatarák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A páciensnek aláírt, tájékozott beleegyezését kell adnia a vizsgálattal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt;
• A betegnek szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinómával kell rendelkeznie;
• A páciensnek legalább egy dokumentált csontmetasztázisnak kell lennie a csontvizsgálat során;
• A páciens kasztrált tesztoszteronszintjének <50 ng/dl-nek kell lennie a KX2-391 kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Kémiai kasztrálás esetén a betegnek bele kell egyeznie abba is, hogy a vizsgálat időtartama alatt a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonista gyógyszeres kezelését folytatja;
• A betegnek dokumentáltnak kell lennie a betegség progressziójával, amelyet az alábbi 3 kritérium közül egy vagy több bizonyít:
• Emelkedő PSA, három, ≥ 2 hetes különbséggel emelkedő PSA-érték, a 3. érték 2 ng/ml vagy nagyobb (korábbi értékek használhatók). A növekvő PSA-t a 3. értékben kell látni a 2. értékhez képest ÉS a 2. értékben az 1. értékhez viszonyítva (azaz két egymást követő emelkedést kell megjegyezni az idő múlásával). Tekintettel a PSA-értékek esetleges ingadozására, a jogosultság meghatározásakor az idő múlásával emelkedő PSA-értékek egy csökkenése figyelhető meg. A terápia előtti PSA megduplázódási ideje is kiszámítható (ha 3 vagy több érték van 4 vagy több hét különbséggel.
• Csomóponti vagy zsigeri progresszió bizonyítéka. A fejlődésnek a tanulmányba való belépés előtt 3 hónapon belül nyilvánvalónak kell lennie.
• A betegség radiográfiás dokumentálását CT-vel (vagy MRI-vel, ha CT nem áll rendelkezésre) szükséges (a RECIST 1.1 kritériumok alapján) a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül. A páciensnek legalább 1, hagyományos technikákkal (azaz hagyományos technikával) mérhető, egydimenziósan mérhető lézióval kell rendelkeznie 20 mm-nél. CT vagy mellkasröntgen) VAGY ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal.Csak a ≥ 20 mm átmérőjű nyirokcsomók számíthatók. A CT előnyben részesítendő az MRI-vel szemben. Az alaphelyzetben alkalmazott radiográfiás mérési technikát sorozatosan kell alkalmazni a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A csontmetasztázisok progressziójának bizonyítéka a csontvizsgálat során. ≥ 2 új elváltozás megjelenése az előző szkennelés óta (a vizsgálatba való belépéstől számított 3 hónapon belül készült előzetes szkennelés). A csontmetasztázisok dokumentálása csontszcintigráfiával (PCWG2 kritériumok alapján) a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül.
• A betegnek nem lehetnek ismert agyi metasztázisai (CT-vel és/vagy MRI-vel történő megerősítés nem szükséges);
• A beteg ≥ 18 éves férfi legyen a felvétel időpontjában;
• A páciens keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítőképességi pontszáma ≤ 2;
• A beteg várható élettartamának legalább 6 hónapnak kell lennie;
• A betegnek megfelelő hematopoietikus funkcióval kell rendelkeznie, amint azt 1) hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, 2) thrombocytaszám ≥ 100 000 ul, 3) fehérvérsejtszám ≥ x109/l és 4) ANC ≥ 1,5 x 109/l;
• A betegnek megfelelő hepatobiliáris funkcióval kell rendelkeznie, amint azt 1) a bilirubinszint ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese kell, hogy legyen, kivéve, ha a beteg Gilbert-szindrómás, amely esetben a bilirubinszintnek a felső határ ≤ 2,5-szeresének kell lennie. normál és 2) aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5-szerese az ULN-nek;
• A betegnek megfelelő veseműködéssel kell rendelkeznie, amint azt a kreatininszint ≤ 1,5-szerese az ULN-nek, és a kreatinin-clearance (mért vagy számított) ≥ 35 ml/perc;
• A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező betegeknek hajlandónak kell lenniük tartózkodni a szexuális tevékenységtől vagy a fizikai fogamzásgátlást alkalmazniuk a vizsgálatban való részvétel alatt és a KX2-391 kezelés befejezése után legalább 3 hónapig;
• A betegnek képesnek kell lennie a KX2-391 beadására, és bele kell egyeznie a tanulmányi látogatás ütemtervének betartásába; vizsgálati kezelési ütemterv és egyéb protokollkövetelmények.

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül a betegnek egyéb rosszindulatú daganata volt (kivéve a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómáját és a hólyag felületes átmeneti sejtes karcinómáját);
• A beteg anamnézisében súlyos szív- és érrendszeri vagy neurológiai betegség szerepel a felvételt megelőző 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, kontrollálatlan magas vérnyomást (a vizsgáló döntése alapján)< NYHA III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, igazolt jelentős szívvezetési rendellenességek (beleértve a QTc > 0,45 mp-et) vagy aritmiák, cerebrovaszkuláris baleset(ek), tranziens ischaemiás roham(ok), klinikailag jelentős perifériás artériás betegség (azaz egy blokknál rövidebb járás közbeni claudicatio) vagy egyéb jelentős artériás thromboticus események (pl. tüdőembólia) (Megjegyzés: Mélyvénás trombózisban szenvedő betegek jogosultak a felvételre, ha a vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátló terápiában részesültek;
• A betegnek ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátiája van, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) szerint;
• A betegnek a vizsgáló véleménye szerint nem kontrollált diabetes mellitusa van;
• A beteg a felvételt megelőző 6 hónapon belül hemoptysist vagy jelentős vérzéses epizódot tapasztalt;
• A betegnek felső vagy alsó gasztrointesztinális (GI) vérzése volt a felvételt megelőző 6 hónapon belül;
• A betegnek GI-perforációja volt a felvételt megelőző 12 hónapon belül;
• A betegnél nagyobb gasztrointesztinális műtéten esett át, vagy gyulladásos bélbetegség, felszívódási zavar szindróma vagy más olyan egészségügyi állapot szerepel, amely megzavarná a gyógyszer orális felszívódását;
• A betegnek súlyos vagy nem gyógyuló sebe vagy fekélye van;
• A betegnek ismert kóros csonttörése van;
• A betegnek ismert hepatitis B, C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése szerepel;
• A beteg mérsékelt vagy erős CYP450 3A4 modulátorokat (induktorokat vagy inhibitorokat) kapott 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a KX2-391 adagolásának megkezdése előtt és a vizsgálat során;
• A beteg előzetesen ösztramusztinnal vagy szuraminnal kezelt;
• A beteg flutamiddal, bikalutamiddal, nilutamiddal vagy ketokonazollal kezelt a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül;
• A páciens korábban kemoterápiát kapott prosztatarák miatt;
• A páciens 5α-reduktáz inhibitorokat (pl. finaszteridet, dutaszteridet) kapott a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül;
• A beteg a vizsgálatba való belépéstől számított 6 héten belül más hormonterápiát kapott [például aminoglutetimid, megestrol, diethylstilbestrol (DES)];
• A beteg egyidejűleg egyéb endokrin kezelésben is részesül, kivéve: 1) mellékvese-elégtelenség vagy autoimmun betegség kezelésére szolgáló szteroidokat, ha több mint 3 hónapig stabil dózisban, 2) időszakos dexametazont hányáscsillapítóként (ha lehetséges, kerülendő); és 3) hormonok nem betegséggel összefüggő betegségek esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén);
• A beteg stroncium-klorid (Sr89) vagy szamárium (Sm153) lexidronam-pentanátrium terápiát kapott a vizsgálatba lépést követő 12 héten belül;
• A beteg kiterjedt sugárterápiában részesült (beleértve a szegycsontot, a medencét, a lapockákot, a csigolyákat vagy a koponyát) a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül;
• A beteg kiterjedt sugárkezelésben részesült > 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt, és nem gyógyult fel a terápia mellékhatásaiból;
• A páciens a végtagokra korlátozódó palliatív, kis dózisú sugárkezelésben részesült a KX2-391 megkezdését követő 2 héten belül;
• A beteg biszfoszfonátokat szed, és az adag megváltozott a vizsgálatba való belépés előtti 4 hétben (a vizsgálat során a biszfoszfonát-kezelés megkezdése nem megengedett);
• A beteg teljes dózisú véralvadásgátló kezelést kap, és az adagot a vizsgálatba való belépés előtti 4 hétben módosították (kis molekulatömegű heparint vagy aszpirint szedő betegek jogosultak a vizsgálatba való felvételre);
• A PT vagy INR > 1,5-szerese a normál érték felső határának, és a beteg nem kap semmilyen véralvadásgátló kezelést vagy vérlemezke-ellenes szert;
• A vizsgálat ideje alatt a páciensnek kemoterápiát vagy palliatív sugárterápiát kell kezdenie;
• A beteg jelenleg filgrasztim (G-CSF), pegfilgrasztim vagy szargramosztim (GM-CSF) kezelést kap, vagy várhatóan kapni fog a vizsgálati időszak alatt (ezek a gyógyszerek és terápiák csak akkor kezdhetők meg, ha a vizsgálat során klinikailag indokolt);
• A betegen a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül jelentős műtétet hajtottak végre;
• A betegen nagyobb műtéten esett át a vizsgálatba való belépés előtt több mint 4 héten belül, és nem gyógyult teljesen fel a műtétből;
• A beteg a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül más vizsgálati szereket/terápiákat kapott;
• A betegnél tartósan ≥ 2. fokozatú, kezeléssel összefüggő toxicitás jelentkezik a korábbi rákellenes terápia következtében, beleértve az egyéb vizsgálati szereket is;
• A páciensnek bármilyen más olyan betegsége vagy súlyos, egyidejűleg fennálló betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teheti a vizsgálatban való részvételt, ideértve, de nem kizárólagosan, végszervi elégtelenséget, véralvadási zavart, hemolitikus állapotot ( például. sarlósejtes betegség) vagy aktív fertőzés;
• A páciensnek bármilyen más olyan állapota van, amely jelentősen megzavarhatja a protokoll betartását, beleértve, de nem kizárólagosan, demenciát, pszichózist, kognitív károsodást vagy más súlyos pszichiátriai rendellenességet;
• A páciens korábban részt vett a KX2-391 I. fázisú klinikai vizsgálatában.