Studie bezpečnosti a účinnosti KX2-391 pro léčbu kostního metastatického karcinomu prostaty odolného vůči kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií musí pacient poskytnout podepsaný informovaný souhlas;
• Pacient musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty;
• Pacient musí mít přítomnost alespoň jedné zdokumentované kostní metastázy na kostním skenu;
• Pacient musí mít hladinu kastrovaného testosteronu <50 ng/dl během 4 týdnů před zahájením léčby KX2-391. Pokud dojde k chemické kastraci, pacient musí také souhlasit s tím, že po dobu studie zůstane na léčbě agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH);
• Pacient musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění doloženou jedním nebo více z následujících 3 kritérií:
• Rostoucí PSA, definovaný jako tři rostoucí hodnoty PSA s odstupem ≥ 2 týdny s 3. hodnotou 2 ng/ml nebo vyšší (lze použít historické hodnoty). Rostoucí PSA musí být vidět ve 3. hodnotě vzhledem ke 2. hodnotě A ve 2. hodnotě vzhledem k 1. hodnotě (tj. je třeba zaznamenat dva po sobě jdoucí vzestupy v průběhu času). Vzhledem k možnosti kolísání hodnot PSA lze při určování způsobilosti zaznamenat jeden pokles rostoucích hodnot PSA v průběhu času. Lze také vypočítat dobu zdvojnásobení PSA před léčbou (pokud jsou 3 nebo více hodnot s odstupem 4 nebo více týdnů.
• Důkaz nodální nebo viscerální progrese. Progrese musí být zřejmá do 3 měsíců před vstupem do studie.
• Radiografická dokumentace onemocnění je vyžadována pomocí CT (nebo MRI, pokud CT není k dispozici) (s použitím kritérií RECIST 1.1) do 4 týdnů od vstupu do studie. Pacient musí mít alespoň 1 jednorozměrně měřitelnou lézi ≥ 20 mm konvenčními technikami (tj. CT nebo rentgen hrudníku) NEBO ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Lze počítat pouze lymfatické uzliny o průměru ≥ 20 mm. CT je preferováno před MRI. Technika radiografického měření použitá na základní linii musí být sériově používána po celou dobu trvání studie.
• Důkaz progrese kostních metastáz na kostním skenu. Výskyt ≥ 2 nových lézí od předchozího skenování (předchozí sken získaný do 3 měsíců od vstupu do studie). Dokumentace kostních metastáz kostní scintigrafií (s použitím kritérií PCWG2) do 4 týdnů od vstupu do studie.
• Pacient nesmí mít žádné známé metastázy v mozku (není vyžadováno potvrzení pomocí CT a/nebo MRI);
• Pacientem byl v době zařazení muž ve věku ≥ 18 let;
• Pacient musí mít skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Odhadovaná délka života pacienta musí být ≥ 6 měsíců;
• Pacient musí mít adekvátní hematopoetickou funkci, jak je prokázáno 1) hemoglobinem ≥ 9,0 g/dl, 2) počtem krevních destiček ≥ 100 000 ul, 3) počtem bílých krvinek ≥ x109/l a 4) ANC ≥ 1,5 x109/l;
• Pacient musí mít adekvátní hepatobiliární funkci, jak je prokázáno 1) hladinou bilirubinu ≤ 1,5násobkem horní hranice normálu (ULN), pokud pacient nemá Gilbertův syndrom a v takovém případě musí mít hladinu bilirubinu ≤ 2,5násobek horní hranice normálních a 2) hladin aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 násobku ULN;
• Pacient musí mít adekvátní renální funkce, jak je prokázáno hladinou kreatininu ≤ 1,5násobek ULN a clearance kreatininu (měřená nebo vypočítaná) ≥ 35 ml/min;
• Pacienti s partnery ve fertilním věku musí být ochotni zdržet se sexuální aktivity nebo praktikovat fyzickou bariérovou antikoncepci během účasti ve studii a alespoň 3 měsíce po dokončení léčby KX2-391;
• Pacient musí být schopen samostatně si aplikovat KX2-391 a souhlasit s dodržováním harmonogramu studijní návštěvy; studijní plán léčby a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Pacient měl jinou předchozí malignitu (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a superficiálního přechodného karcinomu močového měchýře) během 3 let od vstupu do studie;
• Pacient měl v anamnéze závažné kardiovaskulární nebo neurologické onemocnění během 6 měsíců před zařazením, včetně, ale bez omezení, nekontrolované hypertenze (podle uvážení zkoušejícího)< NYHA třída III nebo IV městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, potvrzeno významné abnormality srdečního vedení (včetně QTc > 0,45 s) nebo arytmie, cerebrovaskulární příhoda (cerebrovaskulární příhody), tranzitorní ischemická ataka (attaky), klinicky významné onemocnění periferních tepen (tj. klaudikace při chůzi menší než jeden blok) nebo jiné závažné arteriální trombotické příhody (např. plicní embolie) (Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou jsou způsobilí k zařazení, pokud byli na stabilní dávce antikoagulační léčby po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie;
• Pacient má periferní neuropatii ≥ 2. stupně, jak je definováno pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• Pacient má podle názoru zkoušejícího nekontrolovaný diabetes mellitus;
• Pacient prodělal hemoptýzu nebo epizodu významného krvácení během 6 měsíců před zařazením;
• Pacient měl krvácení z horní nebo dolní části gastrointestinálního traktu (GI) během 6 měsíců před zařazením;
• Pacient měl GI perforaci během 12 měsíců před zařazením;
• Pacient měl velký chirurgický zákrok na GI traktu nebo měl v anamnéze zánětlivé onemocnění střev, malabsorpční syndrom nebo jiný zdravotní stav, který by interferoval s perorální absorpcí léku;
• Pacient má vážnou nebo nehojící se ránu nebo vřed;
• Pacient má v anamnéze známou patologickou zlomeninu kosti;
• Pacient má v anamnéze známou hepatitidu B, C nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV);
• Pacient dostával středně silné nebo silné modulátory CYP450 3A4 (induktory nebo inhibitory) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením dávkování KX2-391 a během studie;
• Pacientka byla předtím léčena estramustinem nebo suraminem;
• Pacient dostal léčbu flutamidem, bikalutamidem, nilutamidem nebo ketokonazolem během 4 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient předtím dostával chemoterapii pro karcinom prostaty;
• Pacient dostal inhibitory 5a-reduktázy (např. finasterid, dutasterid) během 4 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient dostal jinou hormonální terapii [např. aminoglutethimid, megestrol, diethylstilbestrol (DES)] během 6 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient je na jiné souběžné endokrinní terapii, s výjimkou 1) steroidů pro adrenální insuficienci nebo autoimunitního onemocnění, pokud je na stabilní dávce > 3 měsíce, 2) intermitentního dexametazonu jako antiemetika (je třeba se vyhnout, pokud je to možné); a 3) hormony pro nemoci nesouvisející s nemocí (např. inzulín pro diabetes);
• Pacient dostal terapii chloridem strontnatým (Sr89) nebo samarium (Sm153) lexidronam pentasodium během 12 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient dostal rozsáhlou radiační terapii (včetně hrudní kosti, pánve, lopatek, obratlů nebo lebky) během 4 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient dostal rozsáhlou radiační terapii > 4 týdny před vstupem do studie a nezotavil se z vedlejších účinků terapie;
• Pacient dostal paliativní nízkodávkovou radiační terapii omezenou na končetiny během 2 týdnů od zahájení KX2-391;
• Pacient je na bisfosfonátech a během 4 týdnů před vstupem do studie se změnila dávka (zahájení podávání bisfosfonátů během studie není povoleno);
• Pacient dostává plnou dávku antikoagulační terapie a dávka byla upravena 4 týdny před vstupem do studie (pacienti užívající nízkomolekulární heparin nebo aspirin jsou způsobilí pro zařazení do studie);
• PT nebo INR je > 1,5násobek horní hranice normálu a pacient není na žádné antikoagulační léčbě ani na antiagregačních látkách;
• Očekává se, že pacient během studie zahájí chemoterapii nebo paliativní radioterapii;
• Pacient buď v současné době dostává nebo se očekává, že bude dostávat léčbu filgrastimem (G-CSF), pegfilgrastimem nebo sargramostimem (GM-CSF) během období studie (tyto léky a terapie mohou být zahájeny pouze tehdy, když je to během studie klinicky indikováno);
• Pacient měl velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od vstupu do studie;
• Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během > 4 týdnů před vstupem do studie a po operaci se plně nezotavil;
• Pacient dostal další zkoumaná činidla/terapie do 28 dnů od vstupu do studie;
• Pacient má přetrvávající toxicitu ≥ 2. stupně související s předchozí protinádorovou terapií, včetně jiných hodnocených látek;
• Pacient má jakýkoli jiný zdravotní stav nebo závažné interkurentní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může způsobit nežádoucí účast pacienta ve studii, mimo jiné včetně selhání koncového orgánu, poruchy koagulace, hemolytického stavu ( např. srpkovitá anémie) nebo aktivní infekce;
• Pacient má jakýkoli jiný stav (stavy), který by mohl významně interferovat s dodržováním protokolu, včetně, aniž by byl výčet omezující, demence, psychózy, kognitivní poruchy nebo jiné závažné psychiatrické poruchy;
• Pacient se již dříve účastnil klinické studie fáze I s KX2-391.