Säkerhets- och effektivitetsstudie av KX2-391 för behandling av benmetastaserande, kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ge undertecknat informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer utförs;
• Patienten måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat prostataadenokarcinom;
• Patienten måste ha närvaro av minst en dokumenterad benmetastas vid benskanning;
• Patienten måste ha en kastrattestosteronnivå <50ng/dl inom 4 veckor innan behandling med KX2-391 påbörjas. Om kemiskt kastreras måste patienten också gå med på att stanna på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonistmedicin under hela studien;
• Patienten måste ha dokumenterad sjukdomsprogression som bevisas av ett eller flera av följande tre kriterier:
• Stigande PSA, definierat som tre stigande PSA-värden med ≥ 2 veckors mellanrum med det tredje värdet 2ng/ml eller högre (historiska värden kan användas). Stigande PSA måste ses i det 3:e värdet i förhållande till det 2:a värdet OCH i det 2:a värdet i förhållande till det 1:a värdet (dvs två på varandra följande ökningar över tid måste noteras). Med tanke på potentialen för fluktuationer i PSA-värden, kan en minskning av stigande PSA-värden över tiden ses vid fastställande av behörighet. PSA-fördubblingstid före behandling kan också beräknas (om det finns 3 eller fler värden med 4 eller fler veckors mellanrum.
• Bevis på nodal eller visceral progression. Progression måste vara uppenbar inom 3 månader före studiestart.
• Röntgendokumentation av sjukdomen krävs av CT (eller MRT, när CT inte är tillgänglig) (med RECIST 1.1-kriterier) inom 4 veckor efter studiestart. Patienten måste ha minst 1 endimensionellt mätbar lesion ≥ 20 mm med konventionella tekniker (dvs. CT eller lungröntgen) ELLER ≥ 10 mm genom spiral CT-skanning. Endast lymfkörtlar ≥ 20 mm i diameter får räknas. CT föredras framför MRT. Den radiografiska mättekniken som används vid Baseline måste användas seriellt under hela studien.
• Bevis på progression av benmetastaser på benskanning. Uppkomst av ≥ 2 nya lesioner sedan den föregående skanningen (tidigare skanning erhållen inom 3 månader från studiestart). Dokumentation av benmetastaser genom benscintigrafi (med PCWG2-kriterier) inom 4 veckor från studiestart.
• Patienten får inte ha några kända hjärnmetastaser (bekräftelse med CT och/eller MRT krävs inte);
• Patienten vara en ≥ 18 år gammal man vid tidpunkten för inskrivningen;
• Patienten måste ha ett resultatstatuspoäng för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2;
• Patienten måste ha en beräknad förväntad livslängd på ≥ 6 månader;
• Patienten måste ha adekvat hematopoetisk funktion, vilket framgår av 1) hemoglobin på ≥ 9,0 g/dL, 2) trombocytantal ≥ 100 000 ul, 3) antal WBC ≥ x109/L och 4) ANC ≥ 1,5 x109/L;
• Patienten måste ha adekvat lever- och gallfunktion som visas av 1) en bilirubinnivå ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), såvida inte patienten har Gilberts syndrom i vilket fall han/hon måste ha en bilirubinnivå ≤ 2,5 gånger den övre gränsen av normala och 2) nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 gånger ULN;
• Patienten måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av en kreatininnivå ≤ 1,5 gånger ULN och ett kreatininclearance (uppmätt eller beräknat) ≥ 35 ml/min;
• Patienter med partner i fertil ålder måste vara villiga att avstå från sexuell aktivitet eller utöva fysiska preventivmedel under studiedeltagandet och i minst 3 månader efter avslutad KX2-391-behandling;
• Patienten måste kunna administrera KX2-391 själv och samtycka till att följa studiebesöksschemat; studiebehandlingsschema och andra protokollkrav.

Exklusions kriterier:

• Patienten har haft annan tidigare malignitet (med undantag av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden och ytlig övergångscellscancer i urinblåsan) inom 3 år efter att studien påbörjades;
• Patienten har en anamnes på allvarlig kardiovaskulär eller neurologisk sjukdom inom 6 månader före inskrivningen, inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad hypertoni (efter utredarens bedömning)< NYHA klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bekräftat signifikanta hjärtöverledningsavvikelser (inklusive QTc > 0,45 sek) eller arytmier, cerebrovaskulära olyckor, övergående ischemisk attack(er), kliniskt signifikant perifer artärsjukdom (d.v.s. claudicatio när du går mindre än ett block) eller andra större arteriella trombotiska händelser (t.ex. lungemboli) (Notera: Patienter med djup ventrombos är berättigade till inkludering om de har fått en stabil dos av antikoaguleringsterapi i minst 4 veckor före studiestart;
• Patienten har perifer neuropati ≥ grad 2 enligt definition med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• Patienten har okontrollerad diabetes mellitus enligt utredarens uppfattning;
• Patienten har upplevt hemoptys eller betydande blödningsepisod inom 6 månader före inskrivningen;
• Patienten har haft övre eller nedre gastrointestinala (GI) blödningar inom 6 månader före inskrivningen;
• Patienten har haft en GI-perforation inom 12 månader före inskrivningen;
• Patienten har genomgått en större operation i mag-tarmkanalen eller en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, malabsorptionssyndrom eller annat medicinskt tillstånd som skulle störa oral läkemedelsabsorption;
• Patienten har ett allvarligt eller icke-läkande sår eller sår;
• Patienten har en känd historia av patologisk benfraktur;
• Patienten har en känd historia av hepatit B, C eller infektion med humant immunbristvirus (HIV);
• Patienten fick måttliga eller starka CYP450 3A4-modulatorer (inducerare eller inhibitorer) inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före start av KX2-391-dosering och under studien;
• Patienten fick tidigare behandling med estramustin eller suramin;
• Patienten fick behandling med flutamid, bicalutamid, nilutamid eller ketokonazol inom 4 veckor efter studiestart;
• Patienten fick tidigare kemoterapi för prostatacancer;
• Patienten fick 5a-reduktashämmare (t.ex. finasterid, dutasterid) inom 4 veckor efter studiestart;
• Patienten fick annan hormonbehandling [t.ex. aminoglutetimid, megestrol, dietylstilbestrol (DES)] inom 6 veckor efter studiestart;
• Patienten står på annan samtidig endokrin behandling, undantaget 1) steroider för binjurebarksvikt eller autoimmun sjukdom, om den har en stabil dos i > 3 månader, 2) intermittent dexametason som antiemetikum (ska undvikas, om det överhuvudtaget är möjligt); och 3) hormoner för icke-sjukdomsrelaterade sjukdomar (t.ex. insulin för diabetes);
• Patienten fick strontiumklorid (Sr89) eller samarium (Sm153) lexidronampentasodiumbehandling inom 12 veckor efter studiestart;
• Patienten fick omfattande strålbehandling (inklusive bröstbenet, bäckenet, skulderbladen, ryggkotorna eller skallen) inom 4 veckor efter studiestart;
• Patienten fick omfattande strålbehandling > 4 veckor innan studiestart och har inte återhämtat sig från biverkningar av behandlingen;
• Patienten fick palliativ lågdosstrålbehandling begränsad till armar och ben inom 2 veckor efter påbörjad KX2-391;
• Patienten är på bisfosfonater och dosen har ändrats under de 4 veckorna före studiestart (initiering av bisfosfonater under studien är inte tillåten);
• Patienten får antikoagulationsbehandling i full dos och dosen har ändrats under de 4 veckorna före studiestart (patienter på lågmolekylärt heparin eller acetylsalicylsyra är berättigade till studieregistrering);
• PT eller INR är > 1,5 gånger den övre normalgränsen och patienten går inte på någon antikoagulationsbehandling eller anti-blodplättsmedel;
• Patienten förväntas påbörja kemoterapi eller palliativ strålbehandling under studien;
• Patienten får antingen för närvarande eller förväntas få behandling med filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim eller sargramostim (GM-CSF) under studieperioden (dessa mediciner och behandlingar får endast inledas när det är kliniskt indicerat under studien);
• Patienten har genomgått en större operation inom 4 veckor efter studiestart;
• Patienten har genomgått en större operation inom > 4 veckor före studiestart och har inte återhämtat sig helt från operationen;
• Patienten fick andra undersökningsmedel/terapier inom 28 dagar från studiestart;
• Patienten har ihållande ≥ grad 2 behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare anticancerterapi, inklusive andra prövningsmedel;
• Patienten har något annat medicinskt tillstånd eller allvarlig interkurrent sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, kan göra det oönskat för patienten att delta i studien, inklusive, men inte begränsat till, slutorgansvikt, koagulationsstörning, hemolytiskt tillstånd ( t.ex. sicklecellssjukdom) eller aktiv infektion;
• Patienten har andra tillstånd som avsevärt skulle kunna störa protokollefterlevnaden, inklusive, men inte begränsat till, demens, psykos, kognitiv funktionsnedsättning eller annan allvarlig psykiatrisk störning;
• Patienten har tidigare deltagit i den kliniska fas I-prövningen av KX2-391.