Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af KX2-391 til behandling af knoglemetastaserende, kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Patienten skal give underskrevet informeret samtykke før udførelse af undersøgelsesrelaterede procedurer;
• Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet prostata-adenokarcinom;
• Patienten skal have tilstedeværelse af mindst én dokumenteret ossøs metastase på knoglescanning;
• Patienten skal have et kastrat testosteronniveau <50ng/dl inden for 4 uger før påbegyndelse af KX2-391 behandling. Ved kemisk kastrering skal patienten også acceptere at blive på luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonistmedicin i hele undersøgelsens varighed;
• Patienten skal have dokumenteret sygdomsprogression som dokumenteret ved et eller flere af følgende 3 kriterier:
• Stigende PSA, defineret som tre stigende PSA-værdier med ≥ 2 ugers mellemrum med den 3. værdi 2ng/ml eller højere (historiske værdier kan bruges). Stigende PSA skal ses i 3. værdi i forhold til 2. værdi OG i 2. værdi i forhold til 1. værdi (dvs. to på hinanden følgende stigninger over tid skal noteres). Givet potentiale for udsving i PSA-værdier, kan der ses et fald i stigende PSA-værdier over tid, når der skal bestemmes berettigelse. PSA-fordoblingstid før behandling kan også beregnes (hvis der er 3 eller flere værdier med 4 eller flere ugers mellemrum.
• Bevis på nodal eller visceral progression. Progression skal være tydelig inden for 3 måneder før studiestart.
• Radiografisk dokumentation af sygdommen er påkrævet ved CT (eller MR, når CT ikke er tilgængelig) (ved hjælp af RECIST 1.1-kriterier) inden for 4 uger efter undersøgelsens start. Patienten skal have mindst 1 endimensionelt målbar læsion ≥ 20 mm ved konventionelle teknikker (dvs. CT eller røntgen af ​​thorax) ELLER ≥ 10 mm ved spiral CT-scanning. Kun lymfeknuder ≥ 20 mm i diameter kan tælles. CT foretrækkes frem for MR. Den radiografiske måleteknik, der anvendes ved Baseline, skal bruges serielt under hele undersøgelsens varighed.
• Bevis på progression af knoglemetastaser på knoglescanning. Forekomst af ≥ 2 nye læsioner siden den foregående scanning (forudgående scanning opnået inden for 3 måneder efter undersøgelsens start). Dokumentation af knoglemetastaser ved knoglescintigrafi (ved hjælp af PCWG2-kriterier) inden for 4 uger efter undersøgelsens start.
• Patienten må ikke have kendte hjernemetastaser (bekræftelse ved CT og/eller MR er ikke påkrævet);
• Patienten være en ≥ 18 år gammel mand på tidspunktet for indskrivningen;
• Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på ≤ 2;
• Patienten skal have en forventet levetid på ≥ 6 måneder;
• Patienten skal have tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion som vist ved 1) hæmoglobin på ≥ 9,0 g/dL, 2) trombocyttal ≥ 100.000 ul, 3) WBC-tal ≥ x109/L og 4) ANC ≥ 1,5 x109/L;
• Patienten skal have tilstrækkelig hepatobiliær funktion som vist ved 1) et bilirubinniveau ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), medmindre patienten har Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde han/hun skal have et bilirubinniveau ≤ 2,5 gange den øvre grænse. af normale og 2) aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) niveauer ≤ 2,5 gange ULN;
• Patienten skal have tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved et kreatininniveau ≤ 1,5 gange ULN og en kreatininclearance (målt eller beregnet) ≥ 35 ml/min.
• Patienter med partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra seksuel aktivitet eller praktisere fysisk barriereprævention under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​KX2-391-behandlingen;
• Patienten skal være i stand til selv at administrere KX2-391 og acceptere at overholde studiebesøgsplanen; studiebehandlingsplan og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har haft anden tidligere malignitet (med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden og overfladisk overgangscellecarcinom i blæren) inden for 3 år efter indtræden i undersøgelsen;
• Patienten har en anamnese med alvorlig kardiovaskulær eller neurologisk sygdom inden for de 6 måneder forud for indskrivning, inklusive, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension (efter investigators skøn)< NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt, bekræftet signifikante hjerteledningsabnormaliteter (inklusive QTc > 0,45 sek.) eller arytmier, cerebrovaskulære ulykker, forbigående iskæmiske anfald, klinisk signifikant perifer arteriesygdom (dvs. claudicatio ved gang mindre end én blok) eller andre større arterielle trombotiske hændelser (f.eks. lungeemboli) (Bemærk: Patienter med dyb venetrombose er berettiget til inklusion, hvis de har været på en stabil dosis af antikoaguleringsterapi i mindst 4 uger før studiestart;
• Patienten har perifer neuropati ≥ grad 2 som defineret ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• Patienten har ukontrolleret diabetes mellitus efter efterforskerens mening;
• Patienten har oplevet hæmotyse eller betydelig blødningsepisode inden for 6 måneder før indskrivning;
• Patienten har haft øvre eller nedre gastrointestinal (GI) blødning inden for 6 måneder før indskrivning;
• Patienten har haft en GI-perforation inden for 12 måneder før indskrivning;
• Patienten har haft en større operation i mave-tarmkanalen eller en historie med inflammatorisk tarmsygdom, malabsorptionssyndrom eller anden medicinsk tilstand, der ville forstyrre oral lægemiddelabsorption;
• Patienten har et alvorligt eller ikke-helende sår eller ulcus;
• Patienten har en kendt historie med patologisk knoglebrud;
• Patienten har en kendt historie med hepatitis B, C eller human immundefektvirus (HIV) infektion;
• Patienten modtog moderate eller stærke CYP450 3A4-modulatorer (inducere eller inhibitorer) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af KX2-391-dosering og under undersøgelsen;
• Patienten modtog forudgående behandling med estramustin eller suramin;
• Patienten modtog behandling med flutamid, bicalutamid, nilutamid eller ketoconazol inden for 4 uger efter undersøgelsens start;
• Patienten modtog forudgående kemoterapi for prostatacancer;
• Patienten modtog 5a-reduktasehæmmere (f.eks. finasterid, dutasterid) inden for 4 uger efter undersøgelsens start;
• Patienten modtog anden hormonbehandling [f.eks. aminoglutethimid, megestrol, diethylstilbestrol (DES)] inden for 6 uger efter studiestart;
• Patienten er i anden samtidig endokrin behandling, undtagen 1) steroider til binyrebarkinsufficiens eller autoimmun sygdom, hvis den er på en stabil dosis i > 3 måneder, 2) intermitterende dexamethason som et antiemetikum (skal undgås, hvis det overhovedet er muligt); og 3) hormoner til ikke-sygdomsrelaterede sygdomme (f.eks. insulin til diabetes);
• Patienten modtog strontiumchlorid (Sr89) eller samarium (Sm153) lexidronam pentasodium-behandling inden for 12 uger efter studiestart;
• Patienten modtog omfattende strålebehandling (inklusive brystbenet, bækkenet, skulderbladene, hvirvlerne eller kraniet) inden for 4 uger efter undersøgelsens start;
• Patienten modtog omfattende strålebehandling > 4 uger før studiestart og er ikke kommet sig over bivirkninger af behandlingen;
• Patienten modtog palliativ lavdosis strålebehandling begrænset til lemmerne inden for 2 uger efter påbegyndelse af KX2-391;
• Patienten er på bisfosfonater, og dosis er ændret inden for de 4 uger før studiestart (initiering af bisfosfonater under undersøgelsen er ikke tilladt);
• Patienten modtager fulddosis antikoagulationsbehandling, og dosis er blevet ændret inden for de 4 uger før studiestart (patienter på lavmolekylært heparin eller aspirin er berettiget til undersøgelsesindskrivning);
• PT eller INR er > 1,5 gange den øvre grænse for normal, og patienten er ikke i behandling med antikoagulation eller anti-blodplademidler;
• Patienten forventes at påbegynde kemoterapi eller palliativ strålebehandling under undersøgelsen;
• Patienten modtager enten i øjeblikket eller forventes at modtage behandling med filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim eller sargramostim (GM-CSF) i løbet af undersøgelsesperioden (disse medikamenter og terapier må kun påbegyndes, når det er klinisk indiceret under undersøgelsen);
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 4 uger efter studiestart;
• Patienten har gennemgået en større operation inden for > 4 uger før studiestart og er ikke kommet sig helt efter operationen;
• Patienten modtog andre forsøgsmidler/terapier inden for 28 dage efter undersøgelsens start;
• Patienten har vedvarende ≥ grad 2 behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere anticancerterapi, inklusive andre forsøgsmidler;
• Patienten har enhver anden medicinsk tilstand eller alvorlig sammenfaldende sygdom, der efter investigatorens opfattelse kan gøre det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, endeorgansvigt, koagulationsforstyrrelse, hæmolytisk tilstand ( f.eks. seglcellesygdom) eller aktiv infektion;
• Patienten har en hvilken som helst anden tilstand, som væsentligt kan interferere med protokoloverholdelse, herunder, men ikke begrænset til, demens, psykose, kognitiv svækkelse eller anden større psykiatrisk lidelse;
• Patienten har tidligere deltaget i det kliniske fase I-studie af KX2-391.