Estudio de seguridad y eficacia de KX2-391 para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico óseo resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• El paciente debe proporcionar un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
• El paciente debe tener adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente;
• El paciente debe tener presencia de al menos una metástasis ósea documentada en gammagrafía ósea;
• El paciente debe tener un nivel de testosterona de castración <50 ng/dl dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con KX2-391. Si se castra químicamente, el paciente también debe estar de acuerdo en continuar con la medicación agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) durante la duración del estudio;
• El paciente debe tener progresión documentada de la enfermedad como lo demuestra uno o más de los siguientes 3 criterios:
• PSA en aumento, definido como tres valores de PSA en aumento con ≥ 2 semanas de diferencia con el tercer valor de 2 ng/ml o más (se pueden usar valores históricos). El aumento de PSA debe verse en el tercer valor en relación con el segundo valor Y en el segundo valor en relación con el primer valor (es decir, se deben anotar dos aumentos consecutivos en el tiempo). Dado el potencial de fluctuaciones en los valores de PSA, se puede observar una caída en el aumento de los valores de PSA a lo largo del tiempo al determinar la elegibilidad. También se puede calcular el tiempo de duplicación del PSA previo a la terapia (si hay 3 o más valores con 4 o más semanas de diferencia).
• Evidencia de progresión ganglionar o visceral. La progresión debe ser evidente dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Se requiere documentación radiográfica de la enfermedad mediante TC (o RM, cuando no se disponga de TC) (usando los criterios RECIST 1.1) dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio. El paciente debe tener al menos 1 lesión medible unidimensionalmente ≥ 20 mm mediante técnicas convencionales (es decir, tomografía computarizada o radiografía de tórax) O ≥ 10 mm por tomografía computarizada en espiral. Solo se pueden contar los ganglios linfáticos de ≥ 20 mm de diámetro. Se prefiere la tomografía computarizada a la resonancia magnética. La técnica de medición radiográfica utilizada en la línea de base debe utilizarse en serie a lo largo de la duración del estudio.
• Evidencia de progresión de metástasis óseas en gammagrafía ósea. Aparición de ≥ 2 nuevas lesiones desde la exploración anterior (exploración anterior obtenida dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio). Documentación de metástasis óseas mediante gammagrafía ósea (usando los criterios PCWG2) dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• El paciente no debe tener metástasis cerebrales conocidas (no se requiere confirmación por TC y/o RM);
• El paciente debe tener ≥ 18 años de edad en el momento de la inscripción;
• El paciente debe tener una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2;
• El paciente debe tener una expectativa de vida estimada de ≥ 6 meses;
• El paciente debe tener una función hematopoyética adecuada demostrada por 1) hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, 2) recuento de plaquetas ≥ 100 000 ul, 3) recuento de glóbulos blancos ≥ x109/l y 4) RAN ≥ 1,5 x109/l;
• El paciente debe tener una función hepatobiliar adecuada demostrada por 1) un nivel de bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que el paciente tenga el síndrome de Gilbert, en cuyo caso debe tener un nivel de bilirrubina ≤ 2,5 veces el límite superior de normal y 2) niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el ULN;
• El paciente debe tener una función renal adecuada demostrada por un nivel de creatinina ≤ 1,5 veces el LSN y un aclaramiento de creatinina (medido o calculado) ≥ 35 ml/min;
• Los pacientes con parejas en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad sexual o practicar la anticoncepción de barrera física durante la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento con KX2-391;
• El paciente debe poder autoadministrarse KX2-391 y aceptar cumplir con el programa de visitas del estudio; programa de tratamiento del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• El paciente ha tenido otras neoplasias malignas previas (con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel y carcinoma superficial de células de transición de la vejiga) dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio;
• El paciente tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular o neurológica importante dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, incluida, entre otras, hipertensión no controlada (a discreción del investigador) < insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio, confirmado anomalías significativas de la conducción cardíaca (incluido QTc > 0,45 s) o arritmias, accidente(s) cerebrovascular(es), ataque(s) isquémico(s) transitorio(s), enfermedad arterial periférica clínicamente significativa (es decir, claudicación al caminar menos de una cuadra) u otros eventos trombóticos arteriales importantes (por ejemplo, embolia pulmonar) (Nota: los pacientes con trombosis venosa profunda son elegibles para la inclusión si han recibido una dosis estable de terapia anticoagulante durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio;
• El paciente tiene neuropatía periférica ≥ grado 2 según se define utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE);
• El paciente tiene diabetes mellitus no controlada a juicio del Investigador;
• El paciente ha experimentado hemoptisis o un episodio de sangrado significativo dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
• El paciente ha tenido hemorragia gastrointestinal (GI) superior o inferior dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
• El paciente ha tenido una perforación gastrointestinal dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción;
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor del tracto GI o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de malabsorción u otra afección médica que podría interferir con la absorción oral del fármaco;
• El paciente tiene una herida o úlcera grave o que no cicatriza;
• El paciente tiene antecedentes conocidos de fractura ósea patológica;
• El paciente tiene antecedentes conocidos de hepatitis B, C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• El paciente recibió moduladores de CYP450 3A4 moderados o fuertes (inductores o inhibidores) dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio de la dosificación de KX2-391 y durante el estudio;
• El paciente recibió tratamiento previo con estramustina o suramina;
• El paciente recibió tratamiento con flutamida, bicalutamida, nilutamida o ketoconazol dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio;
• El paciente recibió quimioterapia previa por cáncer de próstata;
• El paciente recibió inhibidores de la 5α-reductasa (p. ej., finasteride, dutasteride) dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio;
• El paciente recibió otra terapia hormonal [p. ej., aminoglutetimida, megestrol, dietilestilbestrol (DES)] dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio;
• El paciente recibe otra terapia endocrina concurrente, con la excepción de 1) esteroides para la insuficiencia suprarrenal o enfermedad autoinmune, si se encuentra en una dosis estable durante > 3 meses, 2) dexametasona intermitente como antiemético (debe evitarse, si es posible); y 3) hormonas para enfermedades no relacionadas con enfermedades (p. insulina para la diabetes);
• El paciente recibió tratamiento con lexidronam pentasódico con cloruro de estroncio (Sr89) o samario (Sm153) dentro de las 12 semanas previas al ingreso al estudio;
• El paciente recibió radioterapia extensa (incluido el esternón, la pelvis, las escápulas, las vértebras o el cráneo) dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio;
• El paciente recibió radioterapia extensa > 4 semanas antes del ingreso al estudio y no se ha recuperado de los efectos secundarios de la terapia;
• El paciente recibió radioterapia paliativa de dosis baja limitada a las extremidades dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de KX2-391;
• El paciente está tomando bisfosfonatos y la dosis ha cambiado en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (no se permite el inicio de bisfosfonatos durante el estudio);
• El paciente está recibiendo una terapia de anticoagulación de dosis completa y la dosis se modificó en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (los pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular o aspirina son elegibles para la inscripción en el estudio);
• PT o INR es > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y el paciente no recibe ningún tratamiento anticoagulante ni agentes antiplaquetarios;
• Se espera que el paciente inicie quimioterapia o radioterapia paliativa durante el estudio;
• El paciente está recibiendo actualmente o se espera que reciba tratamiento con filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim o sargramostim (GM-CSF) durante el período de estudio (estos medicamentos y terapias solo pueden iniciarse cuando esté clínicamente indicado durante el estudio);
• El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio;
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en > 4 semanas antes del ingreso al estudio y no se ha recuperado completamente de la cirugía;
• El paciente recibió otros agentes/terapias en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio;
• El paciente tiene toxicidad persistente relacionada con el tratamiento de ≥ grado 2 de la terapia anticancerosa anterior, incluidos otros agentes en investigación;
• El paciente tiene cualquier otra afección médica o enfermedad intercurrente grave que, en opinión del investigador, puede hacer que no sea deseable que el paciente participe en el estudio, incluidos, entre otros, insuficiencia orgánica terminal, trastorno de la coagulación, condición hemolítica ( p.ej. enfermedad de células falciformes) o infección activa;
• El paciente tiene cualquier otra afección que podría interferir significativamente con el cumplimiento del protocolo, incluidas, entre otras, demencia, psicosis, deterioro cognitivo u otro trastorno psiquiátrico importante;
• El paciente ha participado previamente en el ensayo clínico de Fase I de KX2-391.