Sikkerhets- og effektstudie av KX2-391 for behandling av benmetastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må gi signert informert samtykke før noen studierelaterte prosedyrer utføres;
• Pasienten må ha histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom;
• Pasienten må ha tilstedeværelse av minst én dokumentert benmetastase på beinskanning;
• Pasienten må ha et kastrat testosteronnivå <50ng/dl innen 4 uker før oppstart av behandling med KX2-391. Ved kjemisk kastrering, må pasienten også gå med på å bli på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonistmedisin så lenge studien varer;
• Pasienten må ha dokumentert sykdomsprogresjon som dokumentert av ett eller flere av følgende 3 kriterier:
• Stigende PSA, definert som tre stigende PSA-verdier med ≥ 2 ukers mellomrom med den tredje verdien 2ng/ml eller høyere (historiske verdier kan brukes). Stigende PSA må sees i 3. verdi i forhold til 2. verdi OG i 2. verdi i forhold til 1. verdi (dvs. to påfølgende stigninger over tid må noteres). Gitt potensialet for svingninger i PSA-verdier, kan det sees ett fall i stigende PSA-verdier over tid ved avgjørelse av kvalifisering. PSA-doblingstid før behandling kan også beregnes (hvis det er 3 eller flere verdier med 4 eller flere ukers mellomrom.
• Bevis på nodal eller visceral progresjon. Progresjon må være tydelig innen 3 måneder før studiestart.
• Radiografisk dokumentasjon av sykdom kreves ved CT (eller MR, når CT ikke er tilgjengelig) (ved bruk av RECIST 1.1-kriterier) innen 4 uker etter studiestart. Pasienten må ha minst 1 endimensjonalt målbar lesjon ≥ 20 mm ved konvensjonelle teknikker (dvs. konvensjonell CT eller røntgen av thorax) ELLER ≥ 10 mm ved spiral CT-skanning. Kun lymfeknuter ≥ 20 mm i diameter kan telles. CT foretrekkes fremfor MR. Den radiografiske måleteknikken som brukes ved Baseline må brukes i serie gjennom hele studiens varighet.
• Bevis på progresjon av benmetastaser på beinskanning. Forekomst av ≥ 2 nye lesjoner siden forrige skanning (tidligere skanning oppnådd innen 3 måneder etter studiestart). Dokumentasjon av benmetastaser ved beinscintigrafi (ved bruk av PCWG2-kriterier) innen 4 uker etter studiestart.
• Pasienten må ikke ha kjente hjernemetastaser (bekreftelse med CT og/eller MR er ikke nødvendig);
• Pasienten være en ≥ 18 år gammel mann på tidspunktet for registrering;
• Pasienten må ha en resultatstatusscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2;
• Pasienten må ha en forventet levealder på ≥ 6 måneder;
• Pasienten må ha adekvat hematopoetisk funksjon som vist ved 1) hemoglobin på ≥ 9,0 g/dL, 2) antall blodplater ≥ 100 000 ul, 3) antall hvite blodlegemer ≥ x109/L og 4) ANC ≥ 1,5 x109/L;
• Pasienten må ha adekvat hepatobiliær funksjon som vist ved 1) et bilirubinnivå ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), med mindre pasienten har Gilberts syndrom, i så fall må han/hun ha et bilirubinnivå ≤ 2,5 ganger øvre grense. av normal og 2) aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) nivåer ≤ 2,5 ganger ULN;
• Pasienten må ha adekvat nyrefunksjon som vist ved et kreatininnivå ≤ 1,5 ganger ULN og en kreatininclearance (målt eller beregnet) ≥ 35 ml/min.
• Pasienter med partnere i fruktbar alder må være villige til å avstå fra seksuell aktivitet eller praktisere fysisk barriereprevensjon under studiedeltakelse og i minst 3 måneder etter fullført behandling med KX2-391;
• Pasienten må være i stand til å administrere KX2-391 selv og godta å overholde tidsplanen for studiebesøk; studiebehandlingsplan og andre protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har hatt annen tidligere malignitet (med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden og overfladisk overgangscellekarsinom i blæren) innen 3 år etter studiestart;
• Pasienten har en historie med alvorlig kardiovaskulær eller nevrologisk sykdom innen 6 måneder før registrering, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon (etter etterforskerens skjønn)< NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, bekreftet signifikante hjerteledningsavvik (inkludert QTc > 0,45 sek) eller arytmier, cerebrovaskulær ulykke(r), forbigående iskemisk(e) anfall, klinisk signifikant perifer arteriesykdom (dvs. claudicatio ved gange mindre enn én blokk) eller andre større arterielle trombotiske hendelser (f.eks. lungeemboli) (Merk: Pasienter med dyp venøs trombose er kvalifisert for inkludering hvis de har vært på en stabil dose antikoagulasjonsterapi i minst 4 uker før studiestart;
• Pasienten har perifer nevropati ≥ grad 2 som definert ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• Pasienten har ukontrollert diabetes mellitus etter etterforskerens oppfatning;
• Pasienten har opplevd hemoptyse eller betydelig blødningsepisode innen 6 måneder før registrering;
• Pasienten har hatt øvre eller nedre gastrointestinal (GI) blødning innen 6 måneder før innmelding;
• Pasienten har hatt en GI-perforasjon innen 12 måneder før innmelding;
• Pasienten har hatt større operasjoner i mage-tarmkanalen eller en historie med inflammatorisk tarmsykdom, malabsorpsjonssyndrom eller annen medisinsk tilstand som ville forstyrre oral absorpsjon av legemidler;
• Pasienten har et alvorlig eller ikke-helende sår eller sår;
• Pasienten har en kjent historie med patologisk benbrudd;
• Pasienten har en kjent historie med hepatitt B, C eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
• Pasienten mottok moderate eller sterke CYP450 3A4-modulatorer (induktorer eller inhibitorer) innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før oppstart av KX2-391-dosering og under studien;
• Pasienten fikk tidligere behandling med estramustin eller suramin;
• Pasienten fikk behandling med flutamid, bicalutamid, nilutamid eller ketokonazol innen 4 uker etter studiestart;
• Pasienten mottok tidligere kjemoterapi for prostatakreft;
• Pasienten mottok 5α-reduktasehemmere (f.eks. finasterid, dutasterid) innen 4 uker etter studiestart;
• Pasienten fikk annen hormonbehandling [f.eks. aminoglutetimid, megestrol, dietylstilbestrol (DES)] innen 6 uker etter studiestart;
• Pasienten er på annen samtidig endokrin behandling, med unntak av 1) steroider for binyrebarksvikt eller autoimmun sykdom, hvis på en stabil dose i > 3 måneder, 2) intermitterende deksametason som et antiemetikum (skal unngås, hvis det er mulig); og 3) hormoner for ikke-sykdomsrelaterte sykdommer (f.eks. insulin for diabetes);
• Pasienten fikk strontiumklorid (Sr89) eller samarium (Sm153) lexidronam pentanatriumbehandling innen 12 uker etter studiestart;
• Pasienten fikk omfattende strålebehandling (inkludert brystbenet, bekkenet, skulderbladene, ryggvirvlene eller skallen) innen 4 uker etter studiestart;
• Pasienten fikk omfattende strålebehandling > 4 uker før studiestart og har ikke kommet seg etter bivirkninger av behandlingen;
• Pasienten fikk palliativ lavdosestrålebehandling begrenset til lemmer innen 2 uker etter oppstart av KX2-391;
• Pasienten er på bisfosfonater og dosen har endret seg i løpet av de 4 ukene før studiestart (initiering av bisfosfonater under studien er ikke tillatt);
• Pasienten mottar full dose antikoagulasjonsterapi og dosen har blitt endret i løpet av de 4 ukene før studiestart (pasienter på lavmolekylært heparin eller aspirin er kvalifisert for studieregistrering);
• PT eller INR er > 1,5 ganger øvre normalgrense og pasienten er ikke på antikoagulasjonsbehandling eller blodplatehemmende midler;
• Pasienten forventes å starte kjemoterapi eller palliativ strålebehandling mens han er på studien;
• Pasienten mottar enten for øyeblikket eller forventes å motta behandling med filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim eller sargramostim (GM-CSF) i løpet av studieperioden (disse medikamentene og terapiene kan bare initieres når det er klinisk indisert i løpet av studien);
• Pasienten har hatt en større operasjon innen 4 uker etter studiestart;
• Pasienten har hatt en større operasjon innen > 4 uker før studiestart og har ikke kommet seg helt etter operasjonen;
• Pasienten mottok andre undersøkelsesmidler/terapier innen 28 dager etter studiestart;
• Pasienten har vedvarende ≥ grad 2 behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert andre undersøkelsesmidler;
• Pasienten har enhver annen medisinsk tilstand eller alvorlig sammenfallende sykdom som etter etterforskerens mening kan gjøre det uønsket for pasienten å delta i studien, inkludert, men ikke begrenset til, endeorgansvikt, koagulasjonsforstyrrelse, hemolytisk tilstand ( f.eks. sigdcellesykdom) eller aktiv infeksjon;
• Pasienten har andre tilstand(er) som i betydelig grad kan forstyrre protokolloverholdelse, inkludert, men ikke begrenset til, demens, psykose, kognitiv svikt eller annen alvorlig psykiatrisk lidelse;
• Pasienten har tidligere deltatt i den kliniske fase I-studien av KX2-391.