Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van KX2-391 voor de behandeling van botgemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet een ondertekende geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde procedures;
• De patiënt moet histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat hebben;
• De patiënt moet ten minste één gedocumenteerde botmetastase op botscan hebben;
• De patiënt moet binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de KX2-391-behandeling een gecastreerd testosteronniveau van <50 ng/dl hebben. Als de patiënt chemisch gecastreerd wordt, moet de patiënt er ook mee instemmen om tijdens de duur van het onderzoek luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) -agonist te blijven gebruiken;
• De patiënt moet een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben, zoals blijkt uit een of meer van de volgende 3 criteria:
• Stijgende PSA, gedefinieerd als drie stijgende PSA-waarden met een tussenpoos van ≥ 2 weken, waarbij de derde waarde 2 ng/ml of hoger is (er kunnen historische waarden worden gebruikt). Stijgende PSA moet worden gezien in de 3e waarde ten opzichte van de 2e waarde EN in de 2e waarde ten opzichte van de 1e waarde (d.w.z. er moeten twee opeenvolgende stijgingen in de tijd worden genoteerd). Gezien de kans op schommelingen in PSA-waarden, kan één daling van de stijgende PSA-waarden in de loop van de tijd worden gezien bij het bepalen van de geschiktheid. De PSA-verdubbelingstijd vóór de therapie kan ook worden berekend (als er 3 of meer waarden zijn met een tussenpoos van 4 weken of meer).
• Bewijs van nodale of viscerale progressie. Voortgang moet binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studie zichtbaar zijn.
• Radiografische documentatie van de ziekte is vereist door middel van CT (of MRI, wanneer CT niet beschikbaar is) (met behulp van RECIST 1.1-criteria) binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek. De patiënt moet ten minste 1 unidimensionaal meetbare laesie ≥ 20 mm hebben met conventionele technieken CT of thoraxfoto) OF ≥ 10 mm door spiraal CT-scan. Alleen lymfeklieren met een diameter van ≥ 20 mm mogen worden geteld. CT heeft de voorkeur boven MRI. De radiografische meettechniek die bij Baseline wordt gebruikt, moet tijdens de duur van het onderzoek serieel worden gebruikt.
• Bewijs van progressie van botmetastasen op botscan. Verschijnen van ≥ 2 nieuwe laesies sinds de eerdere scan (eerdere scan verkregen binnen 3 maanden na aanvang van het onderzoek). Documentatie van botmetastasen door botscintigrafie (met behulp van PCWG2-criteria) binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek.
• De patiënt mag geen bekende hersenmetastasen hebben (bevestiging door middel van CT en/of MRI is niet vereist);
• De patiënt moet een ≥ 18-jarige man zijn op het moment van inschrijving;
• De patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score van ≤ 2 hebben;
• De patiënt moet een geschatte levensverwachting hebben van ≥ 6 maanden;
• De patiënt moet een adequate hematopoëtische functie hebben, zoals aangetoond door 1) hemoglobine van ≥ 9,0 g/dl, 2) aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 µl, 3) WBC-aantal ≥ x109/l, en 4) ANC ≥ 1,5 x109/l;
• De patiënt moet een adequate lever- en galfunctie hebben, zoals aangetoond door 1) een bilirubinespiegel ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN), tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft, in welk geval hij/zij een bilirubinespiegel ≤ 2,5 maal de bovengrens moet hebben van normaal en 2) aspartaataminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) niveaus ≤ 2,5 keer de ULN;
• De patiënt moet een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit een creatininespiegel ≤ 1,5 keer de ULN en een creatinineklaring (gemeten of berekend) ≥ 35 ml/min;
• Patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn zich te onthouden van seksuele activiteit of fysieke barrière-anticonceptie toe te passen tijdens deelname aan de studie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling met KX2-391;
• De patiënt moet KX2-391 zelf kunnen toedienen en ermee instemmen zich te houden aan het schema voor studiebezoeken; studiebehandelingsschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft een eerdere maligniteit gehad (met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas) binnen 3 jaar na aanvang van het onderzoek;
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire of neurologische ziekte binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie (ter beoordeling van de onderzoeker) < NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, myocardinfarct, bevestigd significante cardiale geleidingsafwijkingen (waaronder QTc > 0,45 sec) of aritmieën, cerebrovasculair accident(en), voorbijgaande ischemische aanval(len), klinisch significante perifere arteriële ziekte (d.w.z. claudicatio bij minder dan één blok lopen), of andere ernstige arteriële trombotische voorvallen (bijv. longembolie) (Opmerking: patiënten met diepe veneuze trombose komen in aanmerking voor opname als ze gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een stabiele dosis antistollingstherapie hebben gehad;
• De patiënt heeft perifere neuropathie ≥ graad 2 zoals gedefinieerd met behulp van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE);
• De patiënt heeft naar het oordeel van de onderzoeker ongecontroleerde diabetes mellitus;
• De patiënt heeft bloedspuwing of een significante bloedingsepisode gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• De patiënt heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving een bloeding in het bovenste of onderste deel van het maagdarmkanaal (GI) gehad;
• De patiënt heeft binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving een maag-darmperforatie gehad;
• de patiënt een grote operatie aan het maagdarmkanaal heeft ondergaan of een voorgeschiedenis heeft van inflammatoire darmaandoeningen, malabsorptiesyndroom of een andere medische aandoening die de orale absorptie van geneesmiddelen zou verstoren;
• De patiënt heeft een ernstige of niet-genezende wond of zweer;
• De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van pathologische botbreuken;
• De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B, C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• De patiënt ontving matige of sterke CYP450 3A4-modulatoren (inductoren of remmers) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (wat korter is) voorafgaand aan de start van de KX2-391-dosering en tijdens het onderzoek;
• De patiënt werd vooraf behandeld met estramustine of suramine;
• De patiënt werd binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek behandeld met flutamide, bicalutamide, nilutamide of ketoconazol;
• De patiënt kreeg eerdere chemotherapie voor prostaatkanker;
• De patiënt kreeg 5α-reductaseremmers (bijv. finasteride, dutasteride) binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek;
• De patiënt kreeg binnen 6 weken na aanvang van het onderzoek een andere hormonale therapie [bijv. aminoglutethimide, megestrol, diethylstilbestrol (DES)];
• De patiënt krijgt gelijktijdig andere endocriene therapie, met uitzondering van 1) steroïden voor bijnierinsufficiëntie of auto-immuunziekte, indien > 3 maanden een stabiele dosis wordt gebruikt, 2) intermitterend dexamethason als anti-emeticum (indien mogelijk te vermijden); en 3) hormonen voor niet-ziektegerelateerde ziekten (bijv. insuline voor diabetes);
• De patiënt kreeg strontiumchloride (Sr89) of samarium (Sm153) lexidronam-pentanatriumtherapie binnen 12 weken na aanvang van het onderzoek;
• De patiënt kreeg binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek uitgebreide bestralingstherapie (inclusief borstbeen, bekken, schouderblad, wervels of schedel);
• De patiënt kreeg > 4 weken voor aanvang van de studie uitgebreide bestralingstherapie en is niet hersteld van de bijwerkingen van de therapie;
• De patiënt kreeg binnen 2 weken na aanvang van KX2-391 palliatieve bestralingstherapie met een lage dosis beperkt tot de ledematen;
• De patiënt gebruikt bisfosfonaten en de dosis is veranderd in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (starten met bisfosfonaten tijdens het onderzoek is niet toegestaan);
• De patiënt krijgt een volledige dosis antistollingstherapie en de dosis is aangepast in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (patiënten die laagmoleculaire heparine of aspirine gebruiken, komen in aanmerking voor deelname aan de studie);
• PT of INR is > 1,5 keer de bovengrens van normaal en de patiënt krijgt geen antistollingstherapie of plaatjesaggregatieremmers;
• Van de patiënt wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek begint met chemotherapie of palliatieve radiotherapie;
• De patiënt krijgt momenteel of zal naar verwachting een behandeling krijgen met filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim of sargramostim (GM-CSF) tijdens de onderzoeksperiode (deze medicijnen en therapieën mogen alleen worden gestart wanneer dit tijdens het onderzoek klinisch geïndiceerd is);
• De patiënt heeft binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek een grote operatie ondergaan;
• De patiënt heeft binnen > 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie ondergaan en is nog niet volledig hersteld van de operatie;
• De patiënt ontving binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek andere middelen/therapieën in onderzoek;
• De patiënt heeft aanhoudende ≥ graad 2 behandelingsgerelateerde toxiciteit door eerdere antikankertherapie, inclusief andere onderzoeksgeneesmiddelen;
• De patiënt heeft een andere medische aandoening of een ernstige bijkomende ziekte die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk kan maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot eindorgaanfalen, stollingsstoornis, hemolytische aandoening ( bijv. sikkelcelziekte) of actieve infectie;
• De patiënt heeft (een) andere aandoening(en) die de naleving van het protocol significant kan verstoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, dementie, psychose, cognitieve stoornissen of andere ernstige psychiatrische stoornissen;
• De patiënt heeft eerder deelgenomen aan de Fase I klinische studie van KX2-391.