Galactose oral chez les enfants atteints du syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes

PLAN DE RECHERCHE

A : Objectifs principaux :

1. Déterminer l'effet de 4 mois d'administration orale de galactose sur le niveau de FSPF chez les enfants atteints de FSGS résistant aux stéroïdes
2. Déterminer l'effet de 4 mois d'administration orale de galactose sur le rapport protéine urinaire/créatinine (protéine urinaire : créatinine) du premier matin et sur le taux d'albumine sérique chez les enfants atteints de FSGS résistant aux stéroïdes.

B : Objectifs secondaires :

1. Déterminer l'effet de 4 mois d'administration orale de galactose sur la dose de médicament immunosuppresseur.
2. Évaluer les protéines urinaires du premier matin : rapport de créatinine, taux d'albumine sérique et modification de la dose d'immunosuppression 3 mois après l'arrêt du traitement par galactose par voie orale.

B.Contexte et importance

Le syndrome néphrotique idiopathique (SN) chez les enfants est le plus souvent dû à un syndrome néphrotique à changement minime et peut être traité avec succès par une corticothérapie. Cependant, 10 à 15 % des enfants atteints du syndrome néphrotique reçoivent un diagnostic de FSGS, qui résiste à la corticothérapie et à de nombreux autres médicaments immunosuppresseurs, et qui est associé à de mauvais résultats. Environ 50 % des patients atteints de FSGS évoluent vers l'IRT dans les 5 à 10 ans et chez environ 30 % des enfants, le FSGS peut récidiver après la transplantation.(1) Les enfants afro-américains courent un risque significativement plus élevé de FSGS.(2) Des études récentes indiquent que le FSGS primaire est un trouble hétérogène causé par des mutations génétiques dans près d'un tiers des cas et des défauts immunologiques encore indéfinis dans les cas restants.(3) La FSGS à médiation immunitaire a été associée à un facteur de perméabilité circulante, dont on pense qu'il augmente la perméabilité glomérulaire à l'albumine, entraînant une protéinurie et contribue aux lésions sclérotiques dans la FSGS. La présence du FSPF est définie comme une activité de perméabilité > 0,5. (4) Les traitements actuels de la FSGS comprennent la plasmaphérèse et de nombreux agents immunosuppresseurs, notamment la cyclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil, le rituximab et des médicaments qui diminuent la protéinurie tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec des résultats incohérents. De plus, ces médicaments ont des conséquences à long terme sur l'immunosuppression et certains médicaments tels que la cyclosporine et le tacrolimus affectent négativement la fonction rénale lorsqu'ils sont utilisés pendant des périodes prolongées. (5) Il existe un besoin urgent d'étudier des thérapies bénignes telles que le galactose. S'il s'avère utile, il peut présenter une alternative sûre ou un complément aux thérapies actuellement disponibles.

Études préliminaires:

1. En 2008, Savin et al. ont montré que le galactose, un sucre simple non toxique, se lie avec une grande affinité au FSPF in vitro.(6) Ils ont également découvert que des traces de galactose (> 10-12 M) inhibaient l'activité de perméabilité glomérulaire induite par le FSPF in vitro. Cette série d'expériences in vitro a également démontré que l'effet de l'activité FSPF dans le sérum peut être inversé par son incubation avec du galactose ou en variante par une pré-incubation des glomérules avec du galactose. De plus, les auteurs décrivent une activité de perméabilité significativement diminuée in vivo chez un seul patient avec FSGS post-transplantation en réponse à la fois au galactose IV et oral. L'activité FSPF chez ce patient a diminué progressivement au cours des 4 semaines d'ingestion de galactose (de 0,8 à 0,1), et a persisté 4 semaines après l'arrêt du galactose oral (0,2). Le mécanisme proposé pour cette action est que les FSPF ont des sites de liaison au galactose qui interagissent avec le galactose du glycocalyx glomérulaire, activant la transduction du signal dans les podocytes. L'introduction de galactose libre peut bloquer les sites de liaison du FSPF ou altérer la structure tertiaire du FSPF, inhibant ainsi son activité.

Malgré la diminution de l'activité FSPF chez ce patient, la protéinurie ne s'est pas améliorée. Les auteurs proposent que l'absence de réponse clinique puisse être due au stade avancé des lésions rénales au moment de la thérapie au galactose IV, et ce patient était déjà sous dialyse au moment de l'administration orale de galactose.

Il serait important d'étudier l'introduction du galactose tôt au cours de la FSGS pour déterminer si elle est efficace pour diminuer la protéinurie et retarder la progression de la FSGS.

De Smet et al ont présenté leur expérience avec un cas d'homme de 48 ans, avec un syndrome néphrotique secondaire à FSGS, traité avec du galactose oral à 10 g BID pendant 6 mois, lors de la réunion annuelle de l'American Society of Nephrology 2008 (ASN 08, TH-PO-955). Leur patient n'avait pas répondu à la prednisone, au cyclophosphamide, au mycophénolate mofétil, à la cyclosporine et aux échanges plasmatiques. Avant le traitement, le FSPF a été détecté à 0,87 et l'excrétion urinaire de protéines était de 4,3 g/jour. Après traitement au galactose, le FSPF a diminué à 0,09 et l'excrétion urinaire de protéines a diminué à 0,56 g/jour. Le succès obtenu dans ce cas plaide pour un essai chez des patients supplémentaires.

Méthodes :

1. Thérapie au galactose par voie orale : après avoir obtenu le consentement éclairé et l'assentiment, la FSPF sera obtenue au départ pour déterminer l'éligibilité. Les échantillons de sang pour FSPF seront prélevés dans un tube "à bouchon rouge" (sans anticoagulant), laissés coaguler, puis essorés et séparés. Le sérum sera expédié sur glace pour analyse FSPF au laboratoire de Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Tous les autres paramètres (y compris le poids, la taille, la tension artérielle, l'analyse d'urine, le rapport protéines urinaires/créatinine, l'albumine sérique, la créatinine, les électrolytes et le glucose) seront recueillis lors de la même visite dans le cadre de la norme de soins. Les participantes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire et seront exclues de l'étude si elles sont enceintes.

   Une fois que les patients sont jugés éligibles, le galactose oral sera initié à une dose de 0,2 g/kg/dose BID jusqu'à un maximum de 15 g BID pendant une période de 4 mois. La dose prescrite de poudre de galactose sera distribuée aux sujets en sachets, mélangée à 4 onces d'eau et consommée par voie orale. Le FSPF sera mesuré à nouveau à la semaine 16. Tous les autres paramètres seront répétés à 4, 10 et 16 semaines après le début du galactose oral. La thérapie orale au galactose sera arrêtée après 16 semaines. Afin de déterminer l'importance clinique du traitement au galactose, un ensemble de paramètres cliniques (poids, taille, tension artérielle, analyse d'urine, taux de protéines urinaires du premier matin : créatinine, albumine sérique, créatinine, électrolytes et glucose) sera obtenu à 12 heures. semaines après l'arrêt du galactose oral. La mesure de l'adhésion au galactose sera estimée en comptant le nombre de doses de galactose retournées à chaque visite mensuelle ultérieure. Les patients seront considérés comme adhérents s'ils ont pris > 90 % des doses prescrites.

2. Traitement d'appoint du syndrome néphrotique : chaque patient continuera à suivre son traitement de base avec un traitement immunosuppresseur à base de cyclosporine, de tacrolimus ou de mycophénolate mofétil. La dose de stéroïdes sera réduite à 0,5 mg/kg, jusqu'à un maximum de 40 mg, tous les deux jours au moment du démarrage du galactose. Si le patient obtient une rémission, comme indiqué par une première urine du matin négative pour les protéines pendant 3 jours consécutifs, la corticothérapie d'un jour sur deux sera réduite de 0,12 mg/kg/dose ou de 10 mg/dose, une fois par semaine. Si le patient est en rémission depuis 1 mois et qu'il n'a plus de prednisone, la dose de médicaments immunosuppresseurs sera réduite de 25 % par mois jusqu'à l'arrêt. La TA sera contrôlée en dessous du 95e centile pour la taille. Si le patient prend des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA, la dose restera inchangée pendant la durée de l'administration de galactose, sauf si le patient présente des effets secondaires du traitement. Si des thérapies supplémentaires pour le contrôle de l'hypertension sont nécessaires, elles seraient choisies parmi les médicaments antihypertenseurs autres que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA. Des diurétiques seront prescrits au besoin pour le soulagement symptomatique de l'œdème. Les médicaments de traitement d'appoint décrits dans cette section sont la norme de soins et ne sont pas à des fins de recherche.

Analyse des résultats :

Chaque patient servira de son propre témoin. Les résultats seront considérés comme cliniquement significatifs si les critères suivants sont remplis en réponse au traitement par galactose par voie orale à la semaine 16 et si la réduction des protéines urinaires : la créatinine et l'augmentation de l'albumine sérique persistent à 12 semaines après l'arrêt du galactose.

1. Réduction du FSPF à <0,5 ou diminution du FSPF de > 0,3
2. Diminution du rapport protéine/créatinine dans la première urine du matin de 50 %
3. Augmentation de l'albumine sérique de > 1 g/dl
4. Diminution de la dose de prednisone ou d'autres médicaments immunosuppresseurs de 25 % Nous utiliserons des modèles ANCOVA à mesures répétées pour estimer chaque résultat principal en tant que variable dépendante tout en maintenant des niveaux constants avant le traitement. Par conséquent, la variable indépendante sera le niveau de pré-traitement de la variable dépendante correspondante. Le modèle sera utilisé pour estimer la différence moyenne +/- l'intervalle de confiance (IC) à 95 % correspondant au niveau moyen de la variable dépendante au pré-traitement. -traitement. Nous considérerons la différence pré-post comme statistiquement significative si l'IC à 95 % autour du résultat n'inclut pas 0 et comme cliniquement significative si elle répond aux critères spécifiés ci-dessus.

Adéquation de l'échantillon : Nous avons évalué la différence de taille d'effet qui pouvait être détectée avec une puissance de 80 % et 90 % dans une étude pré-post-traitement du galactose impliquant 10 patients évalués avant et après le traitement. La corrélation entre les mesures sur la même personne a été supposée être de 0,7 et l'erreur bilatérale de type 1 a été fixée à 0,05. L'étude aura une puissance supérieure à 90 % pour détecter des différences de taille d'effet de 0,6 écart type et une puissance supérieure à 80 % pour détecter des différences de taille d'effet de 0,5 écart type. Celles-ci sont considérées comme des tailles d'effet modérées.

Installations de recherche : Le facteur de perméabilité FS sera testé dans le laboratoire de Virginia Savin MD (Center for Glomerular Pathophysiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) en utilisant les méthodes décrites précédemment.(7)

Risques et effets secondaires :

Le FSGS est une maladie difficile à traiter associée à de mauvais résultats, y compris la progression vers une insuffisance rénale terminale. Le galactose est un sucre simple naturel et la supplémentation orale en galactose n'a aucun risque ou effet secondaire connu chez l'homme. Les patients éligibles pour cette étude sont ceux qui n'ont pas répondu aux traitements alternatifs actuels de la FSGS, qui comprennent des stéroïdes et d'autres agents immunosuppresseurs, tels que la cyclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le rituximab. Ces traitements immunosuppresseurs alternatifs entraînent de nombreuses complications à long terme, dont certaines comprennent un retard de croissance, une néphrotoxicité, une hyperlipidémie et un diabète. Il existe un besoin urgent d'étudier des thérapies bénignes telles que le galactose, qui peuvent présenter une alternative sûre ou un complément aux thérapies actuelles.

Il n'y a aucun effet secondaire connu de la supplémentation orale en galactose et aucun rapport de toxicité avec une utilisation chronique chez l'homme. Le certificat d'origine du produit D-Galactose de FerroPfanstiehl est inclus dans l'annexe et certifie que le D-Galactose à utiliser dans notre étude est sans danger pour la consommation humaine.

Le D-galactose est administré en toute sécurité dans les tests de diagnostic de la maladie de stockage du glycogène et de la maladie hépatique cirrhotique (8) et en tant qu'agents de contraste échographique, tels que Levovist ® (Bayer). Le galactose a également été administré avec succès comme traitement de la maladie de Fabry. (9) Dans ce rapport de cas, des perfusions de galactose IV ont été administrées à une dose de 1 g/kg tous les deux jours pendant 2 ans, période pendant laquelle les tests de la fonction hépatique sont restés normaux. Les associations possibles entre la consommation de produits laitiers et le cancer de l'ovaire ont été étudiées avec des résultats non concluants. Une analyse groupée de 2006 de 12 études de cohorte réalisées par la Harvard School of public health n'a trouvé aucune association entre la consommation de produits laitiers et le cancer de l'ovaire et une augmentation statistiquement non significative du risque de cancer de l'ovaire à des apports de lactose> 30 g / j. Cette étude impliquait l'analyse d'enquêtes sur la consommation de produits laitiers déclarée, mais ne tenait pas compte de la présence d'autres facteurs dans le lait, tels que les hormones, qui pourraient contribuer au risque de cancer de l'ovaire (10). Une autre méta-analyse de 2005 dans le European Journal of Cancer Prevention n'a trouvé aucune association entre le lait/les produits laitiers ou le métabolisme du galactose et le risque de cancer de l'ovaire. (11) En plus d'être naturellement présent dans le lait, le galactose a été approuvé par la FDA en tant que substance généralement reconnue comme sûre (GRAS) comme ingrédient dans les préparations pour nourrissons et autres aliments pour bébés et suppléments nutritionnels pédiatriques sous forme de galacto-oligosaccharides ( composé de 1 à 7 molécules de galactose liées à une molécule de glucose à l'extrémité réductrice). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Avantages:

Le FSGS est résistant à la corticothérapie et à de nombreux autres médicaments immunosuppresseurs, et est associé à de mauvais résultats. Environ 50 % des patients atteints de FSGS évoluent vers l'IRT dans les 5 à 10 ans et chez environ 30 % des enfants, le FSGS peut récidiver après la transplantation.(1) Compte tenu de l'évolution dévastatrice de cette maladie et de la nature bénigne du traitement proposé au galactose, les bénéfices attendus l'emportent largement sur les risques. Si elle est efficace, la supplémentation en galactose pourrait arrêter la progression du FSGS, limiter les dommages glomérulaires et empêcher la progression de la maladie vers l'IRT. Le bénéfice potentiel de la préservation de la fonction rénale et de la prévention du besoin de dialyse ou de transplantation est important pour les participants à cette étude et pour les autres enfants atteints de FSGS qui pourraient bénéficier d'une thérapie au galactose à l'avenir.