Oral galaktos hos barn med steroidresistent nefrotiskt syndrom

FORSKNINGSPLAN

A: Primära mål:

1. Bestäm effekten av 4 månaders oral galaktosadministrering på nivån av FSPF hos barn med steroidresistent FSGS
2. Bestäm effekten av 4 månaders oral galaktosadministrering på det första morgonurinproteinet till kreatinin (urinprotein:kreatinin) förhållandet och serumalbuminnivån hos barn med steroidresistent FSGS.

B: Sekundära mål:

1. Bestäm effekten av 4 månaders oral galaktosadministrering på dosen av immunsuppressiv medicin.
2. Bedöm första morgonurinprotein: kreatininkvot, serumalbuminnivå och förändring i immunsuppressionsdos 3 månader efter avslutad oral galaktosbehandling.

B. Bakgrund och betydelse

Idiopatisk nefrotiskt syndrom (NS) hos barn beror oftast på nefrotiskt syndrom med minimal förändring och kan framgångsrikt behandlas med steroidbehandling. Men 10-15% av barn med nefrotiskt syndrom diagnostiseras med FSGS, som är resistent mot steroidbehandling och många andra immunsuppressiva läkemedel, och är förknippat med dåligt resultat. Ungefär 50 % av patienterna med FSGS utvecklas till ESRD inom 5-10 år och hos cirka 30 % av barnen kan FSGS återkomma efter transplantation.(1) Afroamerikanska barn löper betydligt högre risk för FSGS.(2) Nyligen genomförda studier indikerar att primär FSGS är en heterogen sjukdom som orsakas av genetiska mutationer i nästan en tredjedel av fallen och ännu odefinierade immunologiska defekter i de återstående fallen.(3) Immunförmedlad FSGS har associerats med en cirkulerande permeabilitetsfaktor, som tros öka glomerulär permeabilitet för albumin, vilket leder till proteinuri och bidrar till sklerotiska lesioner i FSGS. Närvaro av FSPF definieras som permeabilitetsaktivitet >0,5. (4) Nuvarande terapier för FSGS inkluderar plasmaferes och många immunsuppressiva medel som inkluderar cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, rituximab och läkemedel som minskar proteinuri såsom angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (ARB) med inkonsekventa utfall. Dessutom har dessa läkemedel långsiktiga konsekvenser av immunsuppression och vissa läkemedel som ciklosporin och takrolimus påverkar njurfunktionen negativt när de används under längre tidsperioder. (5) Det finns ett akut behov av att undersöka godartade terapier som galaktos. Om det visar sig vara användbart kan det utgöra ett säkert alternativ eller ett komplement till för närvarande tillgängliga terapier.

Preliminära studier:

1. År 2008, Savin et al. visade att galaktos, ett enkelt ogiftigt socker, binder med hög affinitet till FSPF in vitro.(6) De fann också att spårmängder av galaktos (>10-12 M) hämmade glomerulär permeabilitetsaktivitet inducerad av FSPF in vitro. Denna serie av in vitro-experiment visade också att effekten av FSPF-aktivitet i serum kan vändas genom dess inkubation med galaktos eller alternativt genom förinkubation av glomeruli med galaktos. Dessutom beskriver författarna signifikant minskad permeabilitetsaktivitet in vivo hos en enda patient med post-transplantation FSGS som svar på både IV och oral galaktos. FSPF-aktiviteten hos denna patient minskade progressivt under de 4 veckorna av galaktosintag (från 0,8 till 0,1) och kvarstod 4 veckor efter utsättning av oral galaktos (0,2). Den föreslagna mekanismen för denna verkan är att FSPF har galaktosbindande ställen som interagerar med galaktos i den glomerulära glykokalyxen, vilket aktiverar signaltransduktion i podocyter. Introduktion av fri galaktos kan blockera FSPF-bindningsställena eller förändra den tertiära strukturen av FSPF, och därmed hämma dess aktivitet.

Trots minskningen av FSPF-aktivitet hos denna patient förbättrades inte proteinurin. Författarna föreslår att avsaknaden av kliniskt svar kan bero på det avancerade stadiet av njurskada vid tidpunkten för IV galaktosterapi, och denna patient var redan i dialys vid tidpunkten för oral galaktosadministrering.

Det skulle vara viktigt att studera introduktionen av galaktos tidigt under FSGS för att avgöra om det är effektivt för att minska proteinuri och fördröja progressionen av FSGS.

De Smet et al presenterade sina erfarenheter av ett fall av 48-årig man, med nefrotiskt syndrom sekundärt till FSGS, behandlad med oral galaktos vid 10 g två gånger dagligen i 6 månader, vid det årliga mötet för American Society of Nephrology 2008 (ASN 08, TH-PO-955). Deras patient hade inte svarat på prednison, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, cyklosporin och plasmautbyten. Före behandlingen detekterades FSPF vid 0,87 och urinproteinutsöndringen var 4,3 g/dag. Efter behandling med galaktos minskade FSPF till 0,09 och urinproteinutsöndringen minskade till 0,56 g/dag. Framgången i detta fall talar för försök med ytterligare patienter.

Metoder:

1. Oral galaktosterapi: Efter att ha erhållit informerat samtycke och samtycke kommer FSPF att erhållas vid en baslinje för att fastställa lämplighet. Blodprover för FSPF kommer att samlas in i ett "rödtopp"-rör (utan antikoagulant), tillåts koagulera, snurra sedan och separera. Serumet kommer att skickas på is för FSPF-analys till laboratoriet i Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Alla andra parametrar (inklusive vikt, längd, blodtryck, urinanalys, urinprotein: kreatininförhållande, serumalbumin, kreatinin, elektrolyter och glukos) kommer att samlas in vid samma besök som en del av standardvården. Kvinnliga deltagare i fertil ålder kommer att ges ett uringraviditetstest och exkluderas från studien om de är gravida.

   När patienter väl har visat sig vara berättigade, kommer oral galaktos att initieras med en dos på 0,2 gm/kg/dos BID till maximalt 15 gm BID under en period av 4 månader. Den föreskrivna dosen av galaktospulver kommer att dispenseras till försökspersonerna i förpackningar, blandas med 4 uns vatten och konsumeras oralt. FSPF kommer att mätas igen vecka 16. Alla andra parametrar kommer att upprepas 4, 10 och 16 veckor efter start av oral galaktos. Oral galaktosbehandling avbryts efter 16 veckor. För att bestämma den kliniska betydelsen av galaktosbehandlingen kommer en uppsättning kliniska parametrar (vikt, längd, blodtryck, urinanalys, första morgonurinprotein: kreatininkvot, serumalbumin, kreatinin, elektrolyter och glukos) att erhållas vid 12 veckor efter utsättning av oral galaktos. Mätning av vidhäftning med galaktos kommer att uppskattas genom att räkna antalet galaktosdoser som returneras vid varje efterföljande månatligt besök. Patienter kommer att anses vara följsamma om de har tagit >90 % av de ordinerade doserna.

2. Tilläggsbehandling av nefrotiskt syndrom: Varje patient kommer att fortsätta med sin immunsuppressiva behandling med ciklosporin, takrolimus eller mykofenolatmofetil. Steroidedosen kommer att minskas till 0,5 mg/kg, till maximalt 40 mg, varannan dag vid tidpunkten för start av galaktos. Om patienten uppnår remission, vilket indikeras av negativ första morgonurin för protein under 3 dagar i följd, kommer steroidbehandlingen varannan dag att minskas med 0,12 mg/kg/dos eller med 10 mg/dos, en gång i veckan. Om patienten har haft remission i 1 månad och är av med prednison, kommer dosen av immunsuppressiva läkemedel att sänkas med 25 % per månad fram till ledighet. BP kommer att kontrolleras till under 95:e percentilen för höjd. Om patienten har ACE-hämmare eller ARB kommer dosen att förbli oförändrad under galaktosadministreringen såvida inte patienten upplever biverkningar av behandlingen. Om ytterligare terapier för kontroll av hypertoni behövs, skulle de väljas från andra antihypertensiva läkemedel än ACE-hämmare och ARB. Diuretika kommer att förskrivas vid behov för symtomatisk lindring av ödem. Tilläggsterapimediciner som beskrivs i detta avsnitt är standardvård och är inte för forskningsändamål.

Resultatanalys:

Varje patient kommer att fungera som sin egen kontroll. Resultaten kommer att anses vara kliniskt signifikanta om följande kriterier uppfylls som svar på oral galaktosbehandling vid vecka 16 och om minskningen av urinprotein: kreatinin och ökningen av serumalbumin kvarstår 12 veckor efter utsättning av galaktos.

1. Minskning av FSPF till <0,5 eller minskning av FSPF med > 0,3
2. Minskning av protein från första morgonurin: kreatininkvot med 50 %
3. Ökning av serumalbumin med >1gm/dl
4. Minskad dos av prednison eller andra immunsuppressiva läkemedel med 25 %. Statistisk analys De primära resultaten är medel för parade skillnader i behandling före och efter galaktosbehandling i FSPF, urinprotein: kreatininkvot, serumalbumin och dos av immunsuppressiva läkemedel. Vi kommer att använda ANCOVA-modeller med upprepade mått för att uppskatta varje primärt resultat som den beroende variabeln samtidigt som vi håller konstanta nivåer före behandling. Därför kommer den oberoende variabeln att vara förbehandlingsnivån för motsvarande beroende variabel. Modellen kommer att användas för att uppskatta medelskillnaden +/- det 95 % konfidensintervall (KI) som motsvarar medelnivån för den beroende variabeln vid pre -behandling. Vi kommer att anse att skillnaden före post är statistiskt signifikant om 95 % CI runt resultatet inte inkluderar 0 och att vara kliniskt signifikant om den uppfyller kriterierna ovan.

Provets tillräcklighet: Vi utvärderade skillnaden i effektstorlek som kunde detekteras med 80 % och 90 % effekt i en studie före efter behandling av galaktos som involverade 10 patienter utvärderade före och efter behandling. Korrelationen mellan mätningar på samma person antogs vara 0,7 och det tvåsidiga typ 1-felet sattes till 0,05. Studien kommer att ha bättre än 90 % effekt för att detektera effektstorleksskillnader på 0,6 sd och bättre än 80 % effekt för att detektera effektstorleksskillnader på 0,5 sd. Dessa anses vara måttliga effektstorlekar.

Forskningsfaciliteter: FS-permeabilitetsfaktorn kommer att testas i laboratoriet hos Virginia Savin MD (Center for Glomerular Pathophysiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) med tidigare beskrivna metoder.(7)

Risker och biverkningar:

FSGS är en svårbehandlad sjukdom associerad med dåliga resultat, inklusive progression till slutstadiet av njursjukdom. Galaktos är ett naturligt förekommande enkelt socker och oralt galaktostillskott har inga kända biverkningar eller biverkningar hos människor. Patienter som är kvalificerade för denna studie är de som har misslyckats med att svara på de nuvarande alternativa behandlingarna för FSGS, som inkluderar steroider och andra immunsuppressiva medel, såsom ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil och rituximab. Dessa alternativa immunsuppressiva behandlingar har många långtidskomplikationer, av vilka några inkluderar hämmad tillväxt, nefrotoxicitet, hyperlipidemi och diabetes. Det finns ett akut behov av att undersöka godartade terapier som galaktos, som kan utgöra ett säkert alternativ eller ett komplement till nuvarande terapier.

Det finns inga kända biverkningar av oralt galaktostillskott och inga rapporter om toxicitet vid kronisk användning hos människor. Ursprungscertifikatet för D-galaktosprodukten från FerroPfanstiehl ingår i bilagan och intygar att den D-galaktos som ska användas i vår studie är säker för mänsklig konsumtion.

D-galaktos administreras säkert vid diagnostisk testning för både glykogenlagringssjukdom och cirros leversjukdom (8) och som sonografiska kontrastmedel, såsom Levovist ® (Bayer). Galaktos har också framgångsrikt administrerats som en behandling vid Fabrys sjukdom. (9) I denna fallrapport administrerades IV galaktosinfusioner i en dos av 1 g/kg varannan dag under 2 år under vilken tid leverfunktionstester förblev normala. Möjliga samband mellan mjölkintag och äggstockscancer har undersökts med osäkra resultat. En poolad analys från 2006 av 12 kohortstudier gjorda av Harvard School of Public Health fann inget samband mellan intag av mejeriprodukter med äggstockscancer och en statistiskt obetydlig ökning av risken för äggstockscancer vid intag av laktos > 30 g/d. Denna studie involverade analyser av undersökningar av rapporterat intag av mejeriprodukter, men tog inte hänsyn till förekomsten av andra faktorer i mjölk, såsom hormoner, som kan bidra till risken för äggstockscancer (10). En annan metaanalys från 2005 i European Journal of Cancer Prevention fann inget samband mellan mjölk/mejeriprodukter eller galaktosmetabolism och risk för äggstockscancer. (11) Utöver att förekomma naturligt i mjölk har galaktos godkänts av FDA som ett ämne som är allmänt erkänt som säkert (GRAS) som en ingrediens i modersmjölksersättning och annan barnmat och kosttillskott för barn i form av galakto-oligosackarider ( en förening gjord av 1 till 7 galaktosmolekyler kopplade till en glukosmolekyl i den reducerande änden). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Fördelar:

FSGS är resistent mot steroidbehandling och många andra immunsuppressiva läkemedel och är förknippat med dåligt resultat. Ungefär 50 % av patienterna med FSGS utvecklas till ESRD inom 5-10 år och hos cirka 30 % av barnen kan FSGS återkomma efter transplantation.(1) Med tanke på det förödande förloppet av denna sjukdom och den godartade karaktären hos den föreslagna galaktosbehandlingen, uppväger de förväntade fördelarna vida riskerna. Om det är effektivt kan galaktostillskott stoppa utvecklingen av FSGS, begränsa glomerulär skada och förhindra progression av sjukdomen till ESRD. Den potentiella fördelen med att bevara njurfunktionen och förhindra behovet av dialys eller transplantation är betydande för både deltagare i denna studie och för andra barn med FSGS som kan ha nytta av galaktosterapi i framtiden.