Orális galaktóz szteroidrezisztens nefrotikus szindrómában szenvedő gyermekeknél

KUTATÁSI TERV

V: Elsődleges célok:

1. Határozza meg a 4 hónapos orális galaktóz adagolás hatását az FSPF szintjére szteroid rezisztens FSGS-ben szenvedő gyermekeknél
2. Határozza meg a 4 hónapos orális galaktóz adagolás hatását az első reggeli vizelet fehérje-kreatinin (vizeletfehérje: kreatinin) arányára és a szérum albumin szintjére szteroidrezisztens FSGS-ben szenvedő gyermekeknél.

B: Másodlagos célok:

1. Határozza meg a 4 hónapos orális galaktóz adagolás hatását az immunszuppresszív gyógyszer adagjára.
2. Értékelje az első reggeli vizelet fehérjét: kreatinin arányt, szérum albumin szintet és az immunszuppressziós dózis változását 3 hónappal az orális galaktóz terápia abbahagyása után.

B. Háttér és jelentősége

Az idiopátiás nefrotikus szindróma (NS) gyermekeknél leggyakrabban a minimális változású nefrotikus szindrómának köszönhető, és sikeresen kezelhető szteroidterápiával. Azonban a nefrotikus szindrómában szenvedő gyermekek 10-15%-ánál FSGS-t diagnosztizálnak, amely rezisztens a szteroidterápiával és sok más immunszuppresszív gyógyszerrel szemben, és rossz eredménnyel jár. Az FSGS-ben szenvedő betegek körülbelül 50%-a 5-10 éven belül ESRD-vé fejlődik, és a gyermekek körülbelül 30%-ánál az FSGS kiújulhat a transzplantáció után.(1) Az afro-amerikai gyerekek szignifikánsan nagyobb kockázatnak vannak kitéve az FSGS-re.(2) A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az elsődleges FSGS heterogén rendellenesség, amelyet az esetek közel harmadában genetikai mutációk, a fennmaradó esetekben pedig még meghatározatlan immunológiai hibák okoznak.(3) Az immunmediált FSGS-t egy keringő permeabilitási faktorral hozták összefüggésbe, amelyről úgy gondolják, hogy növeli a glomeruláris albumin permeabilitását, ami proteinuriához vezet, és hozzájárul az FSGS szklerotikus elváltozásaihoz. Az FSPF jelenlétét 0,5-nél nagyobb permeabilitási aktivitásként határozzuk meg. (4) Az FSGS jelenlegi terápiái közé tartozik a plazmaferézis és számos immunszuppresszív szer, köztük a ciklosporin, a takrolimusz, a mikofenolát-mofetil, a rituximab, valamint a proteinuriát csökkentő gyógyszerek, például az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlói és az angiotenzin receptor blokkolók (ARB), amelyek nem következetesek. Ezen túlmenően ezeknek a gyógyszereknek az immunszuppresszió hosszú távú következményei vannak, és egyes gyógyszerek, például a ciklosporin és a takrolimusz, hosszabb ideig történő alkalmazás esetén károsan befolyásolják a veseműködést. (5) Sürgősen ki kell vizsgálni a jóindulatú terápiákat, például a galaktózt. Ha hasznosnak bizonyul, biztonságos alternatívát jelenthet, vagy kiegészítheti a jelenleg elérhető terápiákat.

Előtanulmányok:

1. 2008-ban Savin et al. kimutatta, hogy a galaktóz, egy egyszerű, nem mérgező cukor, nagy affinitással kötődik az FSPF-hez in vitro (6). Azt is megállapították, hogy nyomnyi mennyiségű galaktóz (>10-12 M) gátolta az FSPF által kiváltott glomeruláris permeabilitási aktivitást in vitro. Ez az in vitro kísérletsorozat azt is kimutatta, hogy az FSPF-aktivitás hatása a szérumban megfordítható annak galaktózzal történő inkubálásával vagy a glomerulusok galaktózzal történő előinkubálásával. Ezen túlmenően a szerzők szignifikánsan csökkent permeabilitási aktivitást írnak le in vivo egyetlen, transzplantáció utáni FSGS-ben szenvedő betegnél, mind az IV, mind az orális galaktóz hatására. Az FSPF-aktivitás ennél a betegnél fokozatosan csökkent a galaktóz fogyasztása 4 hete alatt (0,8-ról 0,1-re), és az orális galaktóz kezelés abbahagyása után 4 hétig is fennmaradt (0,2). Ennek a hatásnak a javasolt mechanizmusa az, hogy az FSPF galaktózkötő helyekkel rendelkezik, amelyek kölcsönhatásba lépnek a glomeruláris glikokalix galaktózával, aktiválva a jelátvitelt a podocitákban. A szabad galaktóz bevitele blokkolhatja az FSPF kötőhelyeit vagy megváltoztathatja az FSPF harmadlagos szerkezetét, ezáltal gátolja annak aktivitását.

Az FSPF aktivitás csökkenése ellenére ebben a betegben a proteinuria nem javult. A szerzők szerint a klinikai válasz hiánya a vesekárosodás előrehaladott stádiumának tudható be az IV galaktóz terápia idején, és ez a beteg már dialízis alatt állt az orális galaktóz adagolásakor.

Fontos lenne a galaktóz bevezetésének tanulmányozása az FSGS korai szakaszában annak megállapítására, hogy hatékony-e a proteinuria csökkentésében és az FSGS progressziójának késleltetésében.

De Smet és munkatársai az Amerikai Nephrológiai Társaság 2008-as éves találkozóján (ASN 08, TH-PO-955). Betegük nem reagált a prednizonra, ciklofoszfamidra, mikofenolát-mofetilre, ciklosporinra és plazmacserékre. A kezelés előtt az FSPF-t 0,87-nél mutatták ki, és a vizelettel történő fehérjekiválasztás 4,3 g/nap volt. A galaktóz kezelést követően az FSPF 0,09-re, a vizelettel történő fehérjekiválasztás pedig 0,56 g/napra csökkent. Az ebben az esetben elért siker további betegekkel való vizsgálat mellett szól.

Mód:

1. Orális galaktóz terápia: A tájékozott beleegyezés és a hozzájárulás megszerzése után FSPF-t kell beszerezni a jogosultság megállapításához. Az FSPF vérmintáját egy "piros tetejű" csőbe gyűjtik (alvadásgátló nélkül), hagyják megalvadni, majd centrifugálják és elválasztják. A szérumot jégen szállítják FSPF-elemzés céljából Virginia Savin, Wisconsin Medical College, Milwaukee, WI laboratóriumába. Az összes többi paramétert (beleértve a súlyt, magasságot, vérnyomást, vizeletvizsgálatot, vizeletfehérje: kreatinin arányt, szérumalbumint, kreatinint, elektrolitokat és glükózt) ugyanazon a vizit alkalmával gyűjtenek össze a standard ellátás részeként. A fogamzóképes korú női résztvevőket vizeletben elvégzett terhességi tesztnek vetik alá, és kizárják a vizsgálatból, ha terhesek.

   Amint a betegek alkalmasnak bizonyultak, az orális galaktóz adása 0,2 g/ttkg/adag BID és maximum 15 g BID dózissal kezdődik 4 hónapig. Az előírt galaktózpor adagot csomagokban adják ki az alanyoknak, 4 uncia vízzel elkeverik, és szájon át fogyasztják. Az FSPF-t a 16. héten ismét megmérik. Az összes többi paramétert meg kell ismételni 4, 10 és 16 héttel az orális galaktóz kezelés megkezdése után. Az orális galaktóz terápiát 16 hét elteltével leállítják. A galaktóz kezelés klinikai jelentőségének meghatározásához a klinikai paraméterek (tömeg, magasság, vérnyomás, vizeletvizsgálat, első reggeli vizelet fehérje: kreatinin arány, szérum albumin, kreatinin, elektrolitok és glükóz) készletét 12 órakor megmérjük. héttel az orális galaktóz abbahagyása után. A galaktóz tapadásának mérését úgy kell megbecsülni, hogy megszámolják a galaktóz dózisok számát minden következő havi látogatás alkalmával. A betegeket akkor tekintik adherensnek, ha bevették az előírt adagok >90%-át.

2. Nephrosis szindróma kiegészítő terápiája: Minden beteg továbbra is a kiindulási terápiás immunszuppresszív terápiában marad, ciklosporinnal, takrolimuszszal vagy mikofenolát-mofetil-kezeléssel. A szteroidok adagját 0,5 mg/kg-ra csökkentik, maximum 40 mg-ra, minden második napon a galaktóz megkezdésének időpontjában. Ha a beteg remissziót ér el, amint azt az első reggeli fehérjevizelet 3 egymást követő napon keresztül jelzi, a másnapi szteroidterápia 0,12 mg/ttkg/dózissal vagy 10 mg/dózissal csökken, heti egyszer. Ha a beteg 1 hónapig tartós remisszióban van, és nem szedi a prednizont, az immunszuppresszív gyógyszerek adagja havonta 25%-kal csökken a szünetig. A vérnyomást a magasság 95. percentilis alá kell szabályozni. Ha a beteg ACE-gátlót vagy ARB-t szed, az adag változatlan marad a galaktóz beadása alatt, kivéve, ha a betegnél a kezelés mellékhatásai jelentkeznek. Ha további terápiákra van szükség a magas vérnyomás szabályozására, azokat az ACE-gátlóktól és az ARB-től eltérő vérnyomáscsökkentő gyógyszerek közül kell választani. Szükség esetén diuretikumokat írnak fel az ödéma tüneti enyhítésére. Az ebben a részben leírt kiegészítő terápiás gyógyszerek standard ellátást jelentenek, és nem kutatási célokat szolgálnak.

Eredményelemzés:

Minden beteg saját kontrolljaként fog szolgálni. Az eredmények akkor tekinthetők klinikailag szignifikánsnak, ha a következő kritériumok teljesülnek az orális galaktóz terápiára adott válaszként a 16. héten, és ha a vizelet fehérjeszintjének csökkenése: kreatinin és a szérum albuminszint emelkedése a galaktóz kezelés abbahagyása után 12 hétig is fennáll.

1. Az FSPF csökkentése <0,5-re vagy az FSPF csökkentése > 0,3-mal
2. Az első reggeli vizelet fehérje: kreatinin arányának 50%-os csökkenése
3. A szérum albuminszint 1 g/dl feletti növekedése
4. A prednizon vagy más immunszuppresszív szerek dózisának 25%-os csökkentése Statisztikai elemzés Az elsődleges eredmények a galaktóz kezelés előtti és utáni párosított különbségek átlaga az FSPF, a vizeletfehérje: kreatinin arány, a szérum albumin és az immunszuppresszív gyógyszerek dózisa tekintetében. Ismételt mérési ANCOVA-modelleket fogunk használni az egyes elsődleges kimenetelek függő változóként való becslésére, miközben állandó előkezelési szintet tartunk. Ezért a független változó a megfelelő függő változó kezelés előtti szintje lesz. A modell segítségével megbecsüljük az átlagos különbséget +/- a 95%-os konfidencia intervallumot (CI), amely megfelel a függő változó átlagos szintjének előzetesen. -kezelés. A pre-post különbséget statisztikailag szignifikánsnak tekintjük, ha az eredmény körüli 95%-os CI nem tartalmaz 0-t, és klinikailag szignifikánsnak, ha megfelel a fent meghatározott kritériumoknak.

A minta megfelelősége: Kiértékeltük a 80%-os és 90%-os teljesítménnyel kimutatható hatásméret-különbséget a galaktóz kezelés előtti vizsgálatában, amelyben 10, a kezelés előtti és utókezelésben értékelt beteg vett részt. Az ugyanazon személyen végzett mérések közötti korrelációt 0,7-nek feltételeztük, és a kétirányú 1-es típusú hibát 0,05-re állítottuk be. A vizsgálat 90%-nál jobb teljesítményű lesz a 0,6 sd-es hatásméret-különbségek kimutatására, és 80%-nál jobb a 0,5 sd-es hatásméret-különbségek kimutatására. Ezeket mérsékelt hatásméreteknek tekintik.

Kutatási létesítmények: Az FS permeabilitási faktort Virginia Savin MD (Glomeruláris Pathofiziológiai Központ, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) laboratóriumában tesztelik a korábban leírt módszerekkel (7).

Kockázatok és mellékhatások:

Az FSGS egy nehezen kezelhető betegség, amely rossz eredménnyel jár, beleértve a végstádiumú vesebetegségig való progressziót. A galaktóz egy természetesen előforduló egyszerű cukor, és az orális galaktóz-kiegészítésnek nincs ismert mellékhatása vagy mellékhatása az emberre. Ebben a vizsgálatban azok a betegek vehetnek részt, akik nem reagáltak az FSGS jelenlegi alternatív kezeléseire, amelyek magukban foglalják a szteroidokat és más immunszuppresszív szereket, mint például a ciklosporint, a takrolimuszt, a mikofenolát-mofetilt és a rituximabot. Ezeknek az alternatív immunszuppresszív kezeléseknek sok hosszú távú szövődménye van, amelyek közül néhány a növekedés visszamaradása, a nefrotoxicitás, a hiperlipidémia és a cukorbetegség. Sürgősen ki kell vizsgálni a jóindulatú terápiákat, például a galaktózt, amelyek biztonságos alternatívát vagy kiegészítést jelenthetnek a jelenlegi terápiákhoz.

Az orális galaktóz-kiegészítésnek nincsenek ismert mellékhatásai, és nem számoltak be toxicitásról a krónikus alkalmazás során embereknél. A FerroPfanstiehl D-galaktóz termékének származási bizonyítványa a Függelékben található, és igazolja, hogy a vizsgálatunkban felhasznált D-galaktóz emberi fogyasztásra biztonságos.

A D-galaktózt biztonságosan alkalmazzák a glikogén-raktározási betegség és a cirrhoticus májbetegség diagnosztikai vizsgálata során (8), valamint ultrahangos kontrasztanyagként, mint például a Levovist® (Bayer). A galaktózt Fabry-kór kezelésére is sikeresen alkalmazták. (9) Ebben az esetjelentésben iv. galaktóz infúziót adtak be 1 g/ttkg dózisban minden második napon 2 éven keresztül, amely idő alatt a májfunkciós tesztek normálisak maradtak. A tejtermékek fogyasztása és a petefészekrák közötti lehetséges összefüggéseket nem meggyőző eredményekkel vizsgálták. A Harvard School of Public Health által végzett 12 kohorsz-tanulmány 2006-os összevont elemzése nem talált összefüggést a tejtermékek fogyasztása és a petefészekrák között, és a petefészekrák kockázatának statisztikailag jelentéktelen növekedése napi 30 g-nál nagyobb laktóz bevitel esetén. Ez a tanulmány magában foglalta a bejelentett tejfogyasztásra vonatkozó felmérések elemzését, de nem vette figyelembe a tejben lévő egyéb tényezőket, például hormonokat, amelyek hozzájárulhatnának a petefészekrák kockázatához (10). A European Journal of Cancer Prevention egy másik 2005-ös metaanalízise nem talált összefüggést a tej/tejtermékek vagy a galaktóz anyagcsere és a petefészekrák kockázata között. (11) A tejben természetesen előforduló galaktóz mellett az FDA általánosan biztonságosnak elismert anyagként (GRAS) is jóváhagyta az anyatej-helyettesítő tápszerek és más bébiételek, valamint a gyermekgyógyászati ​​étrend-kiegészítők galakto-oligoszacharidok formájában való összetevőjeként. 1-7 galaktózmolekulából álló vegyület, amely redukáló végén glükózmolekulához kapcsolódik). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Előnyök:

Az FSGS rezisztens a szteroidterápiával és sok más immunszuppresszív gyógyszerrel szemben, és rossz eredménnyel jár. Az FSGS-ben szenvedő betegek körülbelül 50%-a 5-10 éven belül ESRD-vé fejlődik, és a gyermekek körülbelül 30%-ánál az FSGS kiújulhat a transzplantáció után.(1) Tekintettel a betegség pusztító lefolyására és a javasolt galaktózkezelés jóindulatú természetére, a várható előnyök messze meghaladják a kockázatokat. Ha hatásos, a galaktóz-kiegészítés megállíthatja az FSGS progresszióját, korlátozva a glomeruláris károsodást, és megakadályozhatja a betegség ESRD-vé történő progresszióját. A veseműködés megőrzésének és a dialízis vagy transzplantáció szükségességének megelőzésének potenciális előnye jelentős mind a jelen tanulmány résztvevői, mind a többi FSGS-ben szenvedő gyermek számára, akiknek a jövőben előnyös lehet a galaktózterápia.