Orale galactose bij kinderen met steroïderesistent nefrotisch syndroom

ONDERZOEKSPLAN

A: Primaire doelen:

1. Bepaal het effect van 4 maanden orale toediening van galactose op het niveau van FSPF bij kinderen met steroïde-resistente FSGS
2. Bepaal het effect van 4 maanden orale toediening van galactose op de eerste ochtendurine-eiwit-creatinine-verhouding (urine-eiwit:creatinine) en serumalbuminespiegel bij kinderen met steroïde-resistente FSGS.

B: Secundaire doelen:

1. Bepaal het effect van 4 maanden orale toediening van galactose op de dosis immunosuppressieve medicatie.
2. Beoordeel het eiwit in de eerste ochtendurine: creatinineverhouding, serumalbuminespiegel en verandering in immunosuppressieve dosis 3 maanden na stopzetting van orale galactosetherapie.

B. Achtergrond en betekenis

Idiopathisch nefrotisch syndroom (NS) bij kinderen is meestal het gevolg van minimaal veranderend nefrotisch syndroom en kan met succes worden behandeld met therapie met steroïden. Bij 10-15% van de kinderen met nefrotisch syndroom wordt echter FSGS gediagnosticeerd, dat resistent is tegen therapie met steroïden en vele andere immunosuppressiva, en wordt geassocieerd met een slechte uitkomst. Ongeveer 50% van de patiënten met FSGS evolueert naar ESRD binnen 5-10 jaar en bij ongeveer 30% van de kinderen kan FSGS terugkeren na transplantatie.(1) Afro-Amerikaanse kinderen lopen een significant hoger risico op FSGS.(2) Recente studies geven aan dat primaire FSGS een heterogene aandoening is die wordt veroorzaakt door genetische mutaties in bijna een derde van de gevallen en tot nu toe ongedefinieerde immunologische defecten in de overige gevallen.(3) Immuungemedieerde FSGS is in verband gebracht met een circulerende permeabiliteitsfactor, waarvan wordt gedacht dat deze de glomerulaire permeabiliteit voor albumine verhoogt, wat leidt tot proteïnurie en bijdraagt ​​aan sclerotische laesies bij FSGS. Aanwezigheid van de FSPF wordt gedefinieerd als permeabiliteitsactiviteit >0,5. (4) Huidige therapieën voor FSGS omvatten plasmaferese en veel immunosuppressieve middelen, waaronder ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil, rituximab en geneesmiddelen die proteïnurie verminderen, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensine-receptorblokkers (ARB's), met een inconsistent resultaat. Bovendien hebben deze geneesmiddelen langetermijngevolgen van immunosuppressie en sommige geneesmiddelen zoals ciclosporine en tacrolimus hebben een nadelige invloed op de nierfunctie bij langdurig gebruik. (5) Er is dringend behoefte aan onderzoek naar goedaardige therapieën zoals galactose. Als bewezen is dat het nuttig is, kan het een veilig alternatief of een aanvulling zijn op de momenteel beschikbare therapieën.

Voorstudies:

1. In 2008 hebben Savin et al. toonde aan dat galactose, een eenvoudige niet-toxische suiker, zich in vitro met hoge affiniteit bindt aan de FSPF.(6) Ze ontdekten ook dat sporen van galactose (> 10-12 M) de glomerulaire permeabiliteitsactiviteit geïnduceerd door FSPF in vitro remden. Deze reeks in vitro-experimenten toonde ook aan dat het effect van FSPF-activiteit in serum kan worden omgekeerd door incubatie ervan met galactose of als alternatief door pre-incubatie van glomeruli met galactose. Bovendien beschrijven de auteurs een significant verminderde permeabiliteitsactiviteit in vivo bij een enkele patiënt met FSGS na transplantatie als reactie op zowel intraveneuze als orale galactose. De FSPF-activiteit bij deze patiënt nam geleidelijk af gedurende de 4 weken van galactose-inname (van 0,8 naar 0,1) en hield aan gedurende 4 weken na stopzetting van orale galactose (0,2). Het voorgestelde mechanisme voor deze actie is dat FSPF galactosebindingsplaatsen heeft die interageren met galactose van de glomerulaire glycocalyx, waardoor signaaltransductie in podocyten wordt geactiveerd. Introductie van vrije galactose kan de FSPF-bindingsplaatsen blokkeren of de tertiaire structuur van de FSPF veranderen, waardoor de activiteit ervan wordt geremd.

Ondanks de afname van de FSPF-activiteit bij deze patiënt verbeterde de proteïnurie niet. De auteurs stellen voor dat het gebrek aan klinische respons te wijten kan zijn aan het gevorderde stadium van nierbeschadiging op het moment van IV-galactosetherapie, en deze patiënt was al aan de dialyse op het moment van orale toediening van galactose.

Het zou belangrijk zijn om de introductie van galactose vroeg in de loop van FSGS te bestuderen om te bepalen of het effectief is in het verminderen van proteïnurie en het vertragen van de progressie van FSGS.

De Smet et al presenteerden hun ervaring met een geval van een 48-jarige man met nefrotisch syndroom secundair aan FSGS, behandeld met orale galactose van 10 g tweemaal daags gedurende 6 maanden, tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Nephrology 2008 (ASN 08, TH-PO-955). Hun patiënt reageerde niet op prednison, cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, cyclosporine en plasma-uitwisselingen. Voorafgaand aan de behandeling werd de FSPF gedetecteerd bij 0,87 en was de eiwituitscheiding in de urine 4,3 g/dag. Na behandeling met galactose daalde de FSPF tot 0,09 en nam de urinaire eiwituitscheiding af tot 0,56 g/dag. Het succes dat in dit geval is behaald, pleit voor onderzoek bij meer patiënten.

methoden:

1. Orale galactosetherapie: Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming en instemming zal FSPF worden verkregen bij een basislijn om te bepalen of u in aanmerking komt. Bloedmonsters voor FSPF worden verzameld in een buis met "rode bovenkant" (zonder antistollingsmiddel), die men laat stollen, vervolgens draait en scheidt. Het serum zal op ijs worden vervoerd voor FSPF-analyse naar het laboratorium van Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Alle andere parameters (waaronder gewicht, lengte, bloeddruk, urineonderzoek, urine-eiwit:creatinineverhouding, serumalbumine, creatinine, elektrolyten en glucose) worden tijdens hetzelfde bezoek verzameld als onderdeel van de standaardzorg. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd krijgen een urine-zwangerschapstest en worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze zwanger zijn.

   Zodra is vastgesteld dat patiënten in aanmerking komen, wordt orale galactose gestart met een dosis van 0,2 g/kg/dosis tweemaal daags tot een maximum van 15 g tweemaal daags gedurende een periode van 4 maanden. De voorgeschreven dosis galactosepoeder wordt in pakketjes aan proefpersonen verstrekt, gemengd met 4 ons water en oraal geconsumeerd. FSPF wordt opnieuw gemeten in week 16. Alle andere parameters worden 4, 10 en 16 weken na het starten van orale galactose herhaald. Orale galactosetherapie wordt na 16 weken stopgezet. Om de klinische betekenis van de galactosebehandeling te bepalen, wordt om 12.00 uur een reeks klinische parameters (gewicht, lengte, bloeddruk, urineonderzoek, eiwit-creatinineverhouding eerste ochtendurine, serumalbumine, creatinine, elektrolyten en glucose) verkregen. weken na stopzetting van orale galactose. Meting van therapietrouw met galactose zal worden geschat door het aantal galactosedoses te tellen dat bij elk volgend maandelijks bezoek wordt geretourneerd. Patiënten worden als therapietrouw beschouwd als ze >90% van de voorgeschreven doses hebben ingenomen.

2. Adjunct-therapie van nefrotisch syndroom: elke patiënt blijft op zijn of haar basistherapie immunosuppressieve therapie met ciclosporine, tacrolimus of mycofenolaatmofetil. De dosis steroïden zal worden afgebouwd tot 0,5 mg/kg, tot een maximum van 40 mg, om de andere dag op het moment dat met galactose wordt begonnen. Als de patiënt remissie bereikt, zoals aangegeven door negatieve eerste ochtendurine voor eiwit gedurende 3 opeenvolgende dagen, zal de steroïdentherapie om de dag worden afgebouwd met 0,12 mg/kg/dosis of met 10 mg/dosis, eenmaal per week. Als de patiënt gedurende 1 maand in remissie is en geen prednison meer heeft, wordt de dosis van de immunosuppressiva met 25% per maand verlaagd totdat deze stopt. De bloeddruk wordt gecontroleerd tot onder het 95e percentiel voor lengte. Als de patiënt ACE-remmers of ARB's gebruikt, blijft de dosis ongewijzigd tijdens de toediening van galactose, tenzij de patiënt bijwerkingen van de therapie ervaart. Als er aanvullende therapieën nodig zijn om de hypertensie onder controle te krijgen, zouden deze worden gekozen uit de andere antihypertensiva dan ACE-remmers en ARB's. Diuretica zullen naar behoefte worden voorgeschreven voor de symptomatische verlichting van oedeem. Medicijnen voor aanvullende therapie die in dit gedeelte worden beschreven, zijn standaardzorg en zijn niet voor onderzoeksdoeleinden.

Resultaat analyse:

Elke patiënt zal dienen als zijn eigen controle. De resultaten worden als klinisch significant beschouwd als aan de volgende criteria wordt voldaan als reactie op orale galactosetherapie in week 16 en als de afname van urine-eiwit: creatinine en de toename van serumalbumine 12 weken na stopzetting van galactose aanhoudt.

1. Verlaging van FSPF tot <0,5 of afname van FSPF met > 0,3
2. Verlaging van de eiwit-creatinineverhouding in de eerste ochtendurine met 50%
3. Verhoging van serumalbumine met >1gm/dl
4. Verlaging van de dosis prednison of andere immunosuppressiva met 25%. Statistische analyse De primaire uitkomsten zijn de gemiddelden van gepaarde pre vs. post-galactose behandelingsverschillen in FSPF, urine-eiwit:creatinine-ratio, serumalbumine en dosis immunosuppressiva. We zullen ANCOVA-modellen met herhaalde metingen gebruiken om elke primaire uitkomst als de afhankelijke variabele te schatten, terwijl we constante pre-behandelingsniveaus behouden. Daarom zal de onafhankelijke variabele het pre-behandelingsniveau van de overeenkomstige afhankelijke variabele zijn. Het model zal worden gebruikt om het gemiddelde verschil te schatten +/- het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) dat overeenkomt met het gemiddelde niveau van de afhankelijke variabele vóór -behandeling. We beschouwen het pre-post verschil als statistisch significant als het 95%-BI rond het resultaat geen 0 omvat, en als klinisch significant als het voldoet aan de hierboven gespecificeerde criteria.

Toereikendheid van de steekproef: we evalueerden het verschil in effectgrootte dat kon worden gedetecteerd met 80% en 90% vermogen in een pre-post-behandelingsstudie van galactose met 10 patiënten die voor en na de behandeling werden beoordeeld. De correlatie tussen metingen bij dezelfde persoon werd verondersteld 0,7 te zijn en de tweezijdige type 1-fout werd vastgesteld op 0,05. De studie zal meer dan 90% vermogen hebben om verschillen in effectgrootte van 0,6 sd te detecteren en meer dan 80% vermogen om verschillen in effectgrootte van 0,5 sd te detecteren. Dit worden beschouwd als matige effectgroottes.

Onderzoeksfaciliteiten: De FS-permeabiliteitsfactor zal worden getest in het laboratorium van Virginia Savin MD (Center for Glomerular Pathophysiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) met behulp van eerder beschreven methoden.(7)

Risico's en bijwerkingen:

FSGS is een moeilijk te behandelen ziekte die gepaard gaat met slechte resultaten, waaronder progressie naar nierziekte in het eindstadium. Galactose is een van nature voorkomende eenvoudige suiker en orale galactose-suppletie heeft geen bekende bijwerkingen of bijwerkingen bij de mens. Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie zijn degenen die niet hebben gereageerd op de huidige alternatieve behandelingen voor FSGS, waaronder steroïden en andere immunosuppressiva, zoals ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en rituximab. Deze alternatieve immunosuppressieve behandelingen hebben veel complicaties op de lange termijn, waaronder groeiachterstand, nefrotoxiciteit, hyperlipidemie en diabetes. Er is een dringende behoefte aan het onderzoeken van goedaardige therapieën zoals galactose, die een veilig alternatief of een aanvulling op de huidige therapieën kunnen vormen.

Er zijn geen bijwerkingen bekend van orale galactose-suppletie en er zijn geen meldingen van toxiciteit bij chronisch gebruik bij mensen. Het certificaat van oorsprong voor het D-galactose-product van FerroPfanstiehl is opgenomen in de bijlage en verklaart dat de D-galactose die in ons onderzoek wordt gebruikt, veilig is voor menselijke consumptie.

D-galactose wordt veilig toegediend bij diagnostische tests voor zowel glycogeenstapelingsziekte als levercirrose (8) en als echografisch contrastmiddel, zoals Levovist ® (Bayer). Galactose is ook met succes toegediend als behandeling bij de ziekte van Fabry. (9) In dit casusrapport werden intraveneuze galactose-infusies toegediend in een dosis van 1 g/kg om de dag gedurende 2 jaar, gedurende welke tijd de leverfunctietesten normaal bleven. Mogelijke associaties tussen zuivelinname en eierstokkanker zijn onderzocht met onduidelijke resultaten. Een gepoolde analyse uit 2006 van 12 cohortstudies, uitgevoerd door de Harvard School of Public Health, vond geen verband tussen de inname van zuivelproducten en eierstokkanker en een statistisch onbeduidende toename van het risico op eierstokkanker bij inname van lactose > 30 g/d. Deze studie omvatte het analyseren van onderzoeken naar gerapporteerde zuivelinname, maar hield geen rekening met de aanwezigheid van andere factoren in melk, zoals hormonen, die zouden kunnen bijdragen aan het risico op eierstokkanker (10). Een andere meta-analyse uit 2005 in het European Journal of Cancer Prevention vond geen verband tussen melk/zuivelproducten of galactosemetabolisme en het risico op eierstokkanker. (11) Naast dat het van nature in melk voorkomt, is galactose door de FDA goedgekeurd als een stof die algemeen wordt erkend als veilig (GRAS) als ingrediënt in zuigelingenvoeding en andere babyvoeding en voedingssupplementen voor kinderen in de vorm van galacto-oligosacchariden ( een verbinding gemaakt van 1 tot 7 galactosemoleculen gekoppeld aan een glucosemolecuul aan het reducerende uiteinde). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Voordelen:

FSGS is resistent tegen therapie met corticosteroïden en vele andere immunosuppressiva, en wordt in verband gebracht met een slecht resultaat. Ongeveer 50% van de patiënten met FSGS evolueert naar ESRD binnen 5-10 jaar en bij ongeveer 30% van de kinderen kan FSGS terugkeren na transplantatie.(1) Gezien het verwoestende verloop van deze ziekte en de goedaardige aard van de voorgestelde behandeling met galactose, wegen de verwachte voordelen ruimschoots op tegen de risico's. Indien effectief, zou suppletie met galactose de progressie van FSGS kunnen stoppen, glomerulaire schade beperken en progressie van de ziekte naar ESRD voorkomen. Het potentiële voordeel van het behoud van de nierfunctie en het voorkomen van de noodzaak van dialyse of transplantatie is significant voor zowel deelnemers aan deze studie als voor andere kinderen met FSGS die in de toekomst baat kunnen hebben bij galactosetherapie.