Galactosa oral en niños con síndrome nefrótico resistente a esteroides

PLAN DE INVESTIGACIÓN

A: Objetivos principales:

1. Determinar el efecto de 4 meses de administración oral de galactosa en el nivel de FSPF en niños con GEFS resistente a esteroides
2. Determinar el efecto de la administración oral de galactosa durante 4 meses en la proporción de proteína a creatinina (proteína en orina: creatinina) en la orina de la primera mañana y el nivel de albúmina sérica en niños con GFS resistente a esteroides.

B: Objetivos secundarios:

1. Determinar el efecto de 4 meses de administración oral de galactosa sobre la dosis de medicación inmunosupresora.
2. Evaluar la proteína en la primera orina de la mañana: índice de creatinina, nivel de albúmina sérica y cambio en la dosis de inmunosupresión a los 3 meses después de la interrupción de la terapia con galactosa oral.

B. Antecedentes y significado

El síndrome nefrótico idiopático (NS) en niños se debe más comúnmente al síndrome nefrótico de cambios mínimos y puede tratarse con éxito con terapia con esteroides. Sin embargo, entre el 10 % y el 15 % de los niños con síndrome nefrótico son diagnosticados con FSGS, que es resistente a la terapia con esteroides y a muchos otros fármacos inmunosupresores, y se asocia con malos resultados. Aproximadamente el 50 % de los pacientes con FSGS progresan a ESRD dentro de 5 a 10 años y en alrededor del 30 % de los niños, la FSGS puede reaparecer después del trasplante.(1) Los niños afroamericanos tienen un riesgo significativamente mayor de GEFS.(2) Estudios recientes indican que la GFS primaria es un trastorno heterogéneo causado por mutaciones genéticas en casi un tercio de los casos y defectos inmunológicos aún no definidos en el resto de los casos.(3) La FSGS inmunomediada se ha asociado con un factor de permeabilidad circulante, que se cree que aumenta la permeabilidad glomerular a la albúmina, lo que lleva a la proteinuria y contribuye a las lesiones escleróticas en la FSGS. La presencia del FSPF se define como una actividad de permeabilidad >0,5. (4) Las terapias actuales para la FSGS incluyen plasmaféresis y muchos agentes inmunosupresores que incluyen ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, rituximab y fármacos que disminuyen la proteinuria, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) con resultados inconsistentes. Además, estos medicamentos tienen consecuencias a largo plazo de inmunosupresión y algunos medicamentos como la ciclosporina y el tacrolimus afectan negativamente la función renal cuando se usan durante períodos prolongados. (5) Existe una necesidad urgente de investigar terapias benignas como la galactosa. Si se demuestra que es útil, puede presentar una alternativa segura o un complemento de las terapias actualmente disponibles.

Estudios preliminares:

1. En 2008, Savin et al. mostró que la galactosa, un azúcar simple no tóxico, se une con alta afinidad al FSPF in vitro.(6) También encontraron que pequeñas cantidades de galactosa (>10-12 M) inhibían la actividad de permeabilidad glomerular inducida por FSPF in vitro. Esta serie de experimentos in vitro también demostró que el efecto de la actividad de FSPF en el suero puede revertirse mediante su incubación con galactosa o, alternativamente, mediante la preincubación de los glomérulos con galactosa. Además, los autores describen una disminución significativa de la actividad de permeabilidad in vivo en un solo paciente con GEFS posterior al trasplante en respuesta a la galactosa IV y oral. La actividad de FSPF en este paciente disminuyó progresivamente durante las 4 semanas de ingestión de galactosa (de 0,8 a 0,1) y persistió 4 semanas después de suspender la galactosa oral (0,2). El mecanismo propuesto para esta acción es que los FSPF tienen sitios de unión a galactosa que interactúan con la galactosa del glucocáliz glomerular, activando la transducción de señales en los podocitos. La introducción de galactosa libre puede bloquear los sitios de unión de FSPF o alterar la estructura terciaria del FSPF, inhibiendo así su actividad.

A pesar de la disminución de la actividad de FSPF en este paciente, la proteinuria no mejoró. Los autores proponen que la falta de respuesta clínica puede deberse a la etapa avanzada del daño renal en el momento de la terapia con galactosa IV, y este paciente ya estaba en diálisis en el momento de la administración oral de galactosa.

Sería importante estudiar la introducción de galactosa temprano en el curso de la GEFS para determinar si es eficaz para disminuir la proteinuria y retrasar la progresión de la GEFS.

De Smet et al presentaron su experiencia con un caso de varón de 48 años, con síndrome nefrótico secundario a GEFS, tratado con galactosa oral a 10 g dos veces al día durante 6 meses, en la reunión anual de la Sociedad Americana de Nefrología 2008 (ASN 08, TH-PO-955). Su paciente no había respondido a la prednisona, ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina y plasmaféresis. Antes del tratamiento, la FSPF se detectó en 0,87 y la excreción urinaria de proteínas fue de 4,3 g/día. Después del tratamiento con galactosa, el FSPF disminuyó a 0,09 y la excreción urinaria de proteínas disminuyó a 0,56 g/día. El éxito obtenido en este caso justifica el ensayo en pacientes adicionales.

Métodos:

1. Terapia de galactosa oral: después de obtener el consentimiento informado y el asentimiento, se obtendrá la FSPF en una línea de base para determinar la elegibilidad. Las muestras de sangre para FSPF se recolectarán en un tubo de "tapa roja" (sin anticoagulante), se permitirá que se coagule, luego se centrifugue y se separe. El suero se enviará en hielo para el análisis FSPF al laboratorio de Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Todos los demás parámetros (incluidos el peso, la altura, la presión arterial, el análisis de orina, la proporción de proteína en orina: creatinina, albúmina sérica, creatinina, electrolitos y glucosa) se recopilarán en la misma visita como parte del estándar de atención. A las participantes femeninas en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en orina y se excluirán del estudio si están embarazadas.

   Una vez que se determina que los pacientes son elegibles, se iniciará la galactosa oral a una dosis de 0,2 g/kg/dosis dos veces al día hasta un máximo de 15 g dos veces al día durante un período de 4 meses. La dosis prescrita de galactosa en polvo se administrará a los sujetos en paquetes, se mezclará con 4 onzas de agua y se consumirá por vía oral. El FSPF se medirá nuevamente en la semana 16. Todos los demás parámetros se repetirán a las 4, 10 y 16 semanas de iniciar galactosa oral. La terapia oral con galactosa se suspenderá después de 16 semanas. Con el fin de determinar la importancia clínica del tratamiento con galactosa, se obtendrá un conjunto de parámetros clínicos (peso, altura, presión arterial, análisis de orina, relación proteína:creatinina en la primera orina de la mañana, albúmina sérica, creatinina, electrolitos y glucosa) a las 12 horas. semanas después de suspender la galactosa oral. La medición de la adherencia a la galactosa se estimará contando el número de dosis de galactosa devueltas en cada visita mensual subsiguiente. Los pacientes se considerarán adherentes si han tomado >90% de las dosis prescritas.

2. Terapia adjunta del síndrome nefrótico: Cada paciente permanecerá en su terapia inmunosupresora de referencia con ciclosporina, tacrolimus o micofenolato mofetilo. La dosis de esteroides se reducirá gradualmente a 0,5 mg/kg, hasta un máximo de 40 mg, en días alternos al momento de comenzar con la galactosa. Si el paciente logra la remisión, como lo indica la orina negativa de la primera mañana para proteínas durante 3 días consecutivos, la terapia con esteroides en días alternos se reducirá en 0,12 mg/kg/dosis o en 10 mg/dosis, una vez por semana. Si el paciente tiene una remisión sostenida durante 1 mes y no toma prednisona, la dosis de medicamentos inmunosupresores se reducirá en un 25 % por mes hasta que se desactive. La PA se controlará por debajo del percentil 95 para la altura. Si el paciente está tomando inhibidores de la ECA o ARB, la dosis permanecerá sin cambios durante la duración de la administración de galactosa, a menos que el paciente experimente efectos secundarios de la terapia. Si se necesitan terapias adicionales para el control de la hipertensión, se elegirán entre los fármacos antihipertensivos distintos de los inhibidores de la ECA y los ARB. Se prescribirán diuréticos según sea necesario para el alivio sintomático del edema. Los medicamentos de terapia adjunta descritos en esta sección son el estándar de atención y no tienen fines de investigación.

Análisis de resultados:

Cada paciente servirá como su propio control. Los resultados se considerarán clínicamente significativos si se cumplen los siguientes criterios en respuesta al tratamiento oral con galactosa en la semana 16 y si la reducción de la proteína en orina: creatinina y el aumento de la albúmina sérica persisten 12 semanas después de la interrupción de la galactosa.

1. Reducción de FSPF a <0,5 o disminución de FSPF en > 0,3
2. Disminución de la proteína en la primera orina de la mañana: proporción de creatinina en un 50 %
3. Aumento de la albúmina sérica en >1 g/dl
4. Disminución de la dosis de prednisona u otros fármacos inmunosupresores en un 25 % Análisis estadístico Los resultados primarios son las medias de las diferencias pareadas antes y después del tratamiento con galactosa en FSPF, proporción de proteína en orina: creatinina, albúmina sérica y dosis de fármacos inmunosupresores. Usaremos modelos ANCOVA de medidas repetidas para estimar cada resultado primario como la variable dependiente mientras mantenemos constantes los niveles previos al tratamiento. Por lo tanto, la variable independiente será el nivel previo al tratamiento de la variable dependiente correspondiente. El modelo se utilizará para estimar la diferencia media +/- el intervalo de confianza (IC) del 95 % correspondiente al nivel medio de la variable dependiente en el momento previo. -tratamiento. Consideraremos que la diferencia pre-post es estadísticamente significativa si el IC del 95% alrededor del resultado no incluye 0 y clínicamente significativa si cumple con los criterios especificados anteriormente.

Adecuación de la muestra: Evaluamos la diferencia del tamaño del efecto que podría detectarse con una potencia del 80 % y del 90 % en un estudio de tratamiento previo y posterior con galactosa en el que participaron 10 pacientes evaluados antes y después del tratamiento. Se supuso que la correlación entre las mediciones en la misma persona era de 0,7 y el error de tipo 1 de dos colas se fijó en 0,05. El estudio tendrá una potencia superior al 90 % para detectar diferencias en el tamaño del efecto de 0,6 sd y una potencia superior al 80 % para detectar diferencias en el tamaño del efecto de 0,5 sd. Estos se consideran tamaños de efecto moderados.

Instalaciones de investigación: El factor de permeabilidad FS se probará en el laboratorio de Virginia Savin MD (Centro de fisiopatología glomerular, Facultad de medicina de Wisconsin, Milwaukee, WI) utilizando los métodos descritos anteriormente.(7)

Riesgos y efectos secundarios:

La FSGS es una enfermedad difícil de tratar asociada con malos resultados, incluida la progresión a la enfermedad renal en etapa terminal. La galactosa es un azúcar simple de origen natural y los suplementos de galactosa por vía oral no tienen riesgos ni efectos secundarios conocidos en los seres humanos. Los pacientes elegibles para este estudio son aquellos que no respondieron a los tratamientos alternativos actuales para la FSGS, que incluyen esteroides y otros agentes inmunosupresores, como ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo y rituximab. Estos tratamientos inmunosupresores alternativos tienen muchas complicaciones a largo plazo, algunas de las cuales incluyen retraso en el crecimiento, nefrotoxicidad, hiperlipidemia y diabetes. Existe una necesidad urgente de investigar terapias benignas como la galactosa, que puede presentar una alternativa segura o un complemento de las terapias actuales.

No se conocen efectos secundarios de la suplementación oral con galactosa ni informes de toxicidad con el uso crónico en humanos. El Certificado de Origen del producto D-galactosa de FerroPfanstiehl se incluye en el Apéndice y certifica que la D-galactosa que se utilizará en nuestro estudio es segura para el consumo humano.

La D-galactosa se administra de manera segura en las pruebas de diagnóstico tanto para la enfermedad por almacenamiento de glucógeno como para la enfermedad hepática cirrótica (8) y como agentes de contraste sonográficos, como Levovist® (Bayer). La galactosa también se ha administrado con éxito como tratamiento en la enfermedad de Fabry. (9) En este informe de caso, se administraron infusiones de galactosa IV a una dosis de 1 g/kg en días alternos durante 2 años durante los cuales las pruebas de función hepática se mantuvieron normales. Las posibles asociaciones entre la ingesta de lácteos y el cáncer de ovario se han investigado con resultados no concluyentes. Un análisis conjunto de 12 estudios de cohortes realizado en 2006 por la Facultad de salud pública de Harvard no encontró ninguna asociación entre la ingesta de productos lácteos y el cáncer de ovario y un aumento estadísticamente insignificante del riesgo de cáncer de ovario con ingestas de lactosa > 30 g/d. Este estudio involucró el análisis de encuestas sobre el consumo de lácteos informado, pero no tuvo en cuenta la presencia de otros factores en la leche, como las hormonas, que podrían contribuir al riesgo de cáncer de ovario (10). Otro metanálisis de 2005 en el European Journal of Cancer Prevention no encontró asociación entre la leche/productos lácteos o el metabolismo de la galactosa y el riesgo de cáncer de ovario. (11) Además de encontrarse naturalmente en la leche, la galactosa ha sido aprobada por la FDA como una sustancia generalmente reconocida como segura (GRAS) como ingrediente en fórmulas infantiles y otros alimentos para bebés y suplementos nutricionales pediátricos en forma de galactooligosacáridos ( un compuesto hecho de 1 a 7 moléculas de galactosa unidas a una molécula de glucosa en el extremo reductor). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Beneficios:

La FSGS es resistente a la terapia con esteroides y a muchos otros fármacos inmunosupresores, y se asocia con malos resultados. Aproximadamente el 50 % de los pacientes con FSGS progresan a ESRD dentro de 5 a 10 años y en alrededor del 30 % de los niños, la FSGS puede reaparecer después del trasplante.(1) Dado el curso devastador de esta enfermedad y la naturaleza benigna del tratamiento propuesto con galactosa, los beneficios anticipados superan con creces los riesgos. Si es eficaz, la suplementación con galactosa podría detener la progresión de la GEFS, limitando el daño glomerular y previniendo la progresión de la enfermedad a ESRD. El beneficio potencial de preservar la función renal y prevenir la necesidad de diálisis o trasplante es significativo tanto para los participantes de este estudio como para otros niños con FSGS que pueden beneficiarse de la terapia con galactosa en el futuro.