Oral galaktose hos barn med steroidresistent nefrotisk syndrom

FORSKNINGSPLAN

A: Primære mål:

1. Bestem effekten av 4 måneders oral galaktoseadministrasjon på nivået av FSPF hos barn med steroidresistent FSGS
2. Bestem effekten av 4 måneders oral galaktoseadministrering på forholdet mellom protein og kreatinin (urinprotein:kreatinin) i første morgenurin og serumalbuminnivå hos barn med steroidresistent FSGS.

B: Sekundære mål:

1. Bestem effekten av 4 måneders oral galaktoseadministrasjon på dosen av immunsuppressiv medisin.
2. Vurder første morgenurinprotein: kreatininforhold, serumalbuminnivå og endring i immunsuppresjonsdose 3 måneder etter seponering av oral galaktosebehandling.

B. Bakgrunn og betydning

Idiopatisk nefrotisk syndrom (NS) hos barn skyldes oftest nefrotisk syndrom med minimal endring og kan behandles vellykket med steroidbehandling. Imidlertid er 10-15 % av barn med nefrotisk syndrom diagnostisert med FSGS, som er resistent mot steroidbehandling og mange andre immunsuppressive medikamenter, og er assosiert med dårlig resultat. Omtrent 50 % av pasientene med FSGS utvikler seg til ESRD i løpet av 5-10 år, og hos omtrent 30 % av barna kan FSGS komme tilbake etter transplantasjon.(1) Afroamerikanske barn har betydelig høyere risiko for FSGS.(2) Nyere studier indikerer at primær FSGS er en heterogen lidelse forårsaket av genetiske mutasjoner i nesten en tredjedel av tilfellene og foreløpig udefinerte immunologiske defekter i de resterende tilfellene.(3) Immunmediert FSGS har blitt assosiert med en sirkulerende permeabilitetsfaktor, som antas å øke glomerulær permeabilitet for albumin, noe som fører til proteinuri og bidrar til sklerotiske lesjoner i FSGS. Tilstedeværelse av FSPF er definert som permeabilitetsaktivitet >0,5. (4) Gjeldende terapier for FSGS inkluderer plasmaferese og mange immunsuppressive midler som inkluderer ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, rituximab og legemidler som reduserer proteinuri som angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere og angiotensinreseptorblokkere (ARB) med inkonsekvente utfall. I tillegg har disse medikamentene langsiktige konsekvenser av immunsuppresjon, og noen medikamenter som ciklosporin og takrolimus påvirker nyrefunksjonen negativt når de brukes i lengre perioder. (5) Det er et presserende behov for å undersøke godartede terapier som galaktose. Hvis det viser seg å være nyttig, kan det være et trygt alternativ eller et tillegg til tilgjengelige terapier.

Forstudier:

1. I 2008, Savin et al. viste at galaktose, et enkelt ikke-giftig sukker, binder seg med høy affinitet til FSPF in vitro.(6) De fant også at spormengder av galaktose (>10-12 M) hemmet glomerulær permeabilitetsaktivitet indusert av FSPF in vitro. Denne serien av in vitro-eksperimenter viste også at effekten av FSPF-aktivitet i serum kan reverseres ved inkubering med galaktose eller alternativt ved pre-inkubasjon av glomeruli med galaktose. I tillegg beskriver forfatterne signifikant redusert permeabilitetsaktivitet in vivo hos en enkelt pasient med post-transplantasjon FSGS som respons på både IV og oral galaktose. FSPF-aktiviteten hos denne pasienten avtok progressivt i løpet av de 4 ukene med galaktoseinntak (fra 0,8 til 0,1), og vedvarte 4 uker etter seponering av oral galaktose (0,2). Den foreslåtte mekanismen for denne handlingen er at FSPF har galaktosebindingssteder som interagerer med galaktose i den glomerulære glykokalyxen, og aktiverer signaltransduksjon i podocytter. Innføring av fri galaktose kan blokkere FSPF-bindingssetene eller endre den tertiære strukturen til FSPF, og dermed hemme aktiviteten.

Til tross for reduksjonen i FSPF-aktivitet hos denne pasienten, ble ikke proteinuri bedre. Forfatterne foreslår at mangelen på klinisk respons kan skyldes det avanserte stadiet av nyreskade på tidspunktet for IV galaktosebehandling, og denne pasienten var allerede i dialyse på tidspunktet for oral galaktoseadministrasjon.

Det ville være viktig å studere introduksjonen av galaktose tidlig i løpet av FSGS for å avgjøre om det er effektivt for å redusere proteinuri og forsinke progresjonen av FSGS.

De Smet et al presenterte sin erfaring med et tilfelle av 48 år gammel mann, med nefrotisk syndrom sekundært til FSGS, behandlet med oral galaktose ved 10 g BID i 6 måneder, på årsmøtet til American Society of Nephrology 2008 (ASN 08, TH-PO-955). Pasienten deres hadde ikke respondert på prednison, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, ciklosporin og plasmautvekslinger. Før behandling ble FSPF påvist ved 0,87 og urinproteinutskillelse var 4,3 g/dag. Etter behandling med galaktose falt FSPF til 0,09 og proteinutskillelse i urinen redusert til 0,56 g/dag. Suksessen oppnådd i dette tilfellet taler for utprøving av flere pasienter.

Metoder:

1. Oral galaktosebehandling: Etter å ha innhentet informert samtykke og samtykke vil FSPF bli innhentet ved en baseline for å avgjøre kvalifisering. Blodprøver for FSPF vil bli samlet i et "rødtopp"-rør (uten antikoagulasjonsmiddel), tillates å koagulere, deretter spinne og separere. Serumet vil bli sendt på is for FSPF-analyse til laboratoriet til Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Alle andre parametere (inkludert vekt, høyde, blodtrykk, urinanalyse, urinprotein: kreatininforhold, serumalbumin, kreatinin, elektrolytter og glukose) vil bli samlet inn ved samme besøk som en del av standardbehandlingen. Kvinnelige deltakere i fertil alder vil bli gitt en uringraviditetstest og ekskludert fra studien hvis de er gravide.

   Når pasienter er funnet å være kvalifiserte, vil oral galaktose startes med en dose på 0,2 g/kg/dose BID til maksimalt 15 g BID i en periode på 4 måneder. Den foreskrevne dosen av galaktosepulver vil bli dispensert til forsøkspersoner i pakker, blandet med 4 gram vann og konsumert oralt. FSPF vil bli målt igjen i uke 16. Alle de andre parameterne vil bli gjentatt 4, 10 og 16 uker etter oppstart av oral galaktose. Oral galaktosebehandling vil bli stoppet etter 16 uker. For å bestemme den kliniske betydningen av galaktosebehandlingen, vil et sett med kliniske parametere (vekt, høyde, blodtrykk, urinanalyse, første morgenurinprotein: kreatininforhold, serumalbumin, kreatinin, elektrolytter og glukose) bli oppnådd ved 12. uker etter seponering av oral galaktose. Måling av adherens med galaktose vil bli estimert ved å telle antall galaktosedoser som returneres ved hvert påfølgende månedlige besøk. Pasienter vil bli ansett som adherente dersom de har tatt >90 % av de foreskrevne dosene.

2. Tilleggsbehandling av nefrotisk syndrom: Hver pasient vil forbli på sin baseline-behandling med immunsuppressiv terapi med ciklosporin, takrolimus eller mykofenolatmofetil. Steroidedosen vil trappes ned til 0,5 mg/kg, til maksimalt 40 mg, annenhver dag ved start av galaktose. Hvis pasienten oppnår remisjon, som indikert av negativ første morgenurin for protein i 3 påfølgende dager, vil steroidbehandlingen vekslende dag trappes ned med 0,12 mg/kg/dose eller med 10 mg/dose, en gang per uke. Hvis pasienten har vedvarende remisjon i 1 måned, og er av prednison, vil dosen av immundempende legemidler reduseres med 25 % per måned frem til fri. BP vil bli kontrollert til under 95. persentil for høyde. Hvis pasienten bruker ACE-hemmere eller ARB, vil dosen forbli uendret under varigheten av galaktoseadministrasjonen med mindre pasienten opplever bivirkninger av behandlingen. Hvis ytterligere behandlinger for kontroll av hypertensjon er nødvendig, vil de bli valgt fra andre antihypertensive legemidler enn ACE-hemmere og ARB. Diuretika vil bli foreskrevet etter behov for symptomatisk lindring av ødem. Medisiner for tilleggsterapi beskrevet i denne delen er standardbehandling og er ikke for forskningsformål.

Resultatanalyse:

Hver pasient vil tjene som sin egen kontroll. Resultatene vil bli vurdert som klinisk signifikante dersom følgende kriterier er oppfylt som respons på oral galaktosebehandling ved uke 16 og hvis reduksjonen i urinprotein: kreatinin og økningen i serumalbumin vedvarer 12 uker etter seponering av galaktose.

1. Reduksjon i FSPF til <0,5 eller reduksjon i FSPF med > 0,3
2. Nedgang i første morgenurinprotein: kreatininforhold med 50 %
3. Økning i serumalbumin med >1gm/dl
4. Reduksjon i dose av prednison eller andre immundempende medikamenter med 25 % Statistisk analyse De primære resultatene er middelene for parede behandlingsforskjeller før og etter galaktose i FSPF, urinprotein: kreatininforhold, serumalbumin og dose av immunsuppressive legemidler. Vi vil bruke ANCOVA-modeller med gjentatte mål for å estimere hvert primærutfall som den avhengige variabelen mens vi holder konstante nivåer før behandling. Derfor vil den uavhengige variabelen være førbehandlingsnivået til den korresponderende avhengige variabelen. Modellen vil bli brukt til å estimere gjennomsnittsforskjellen +/- 95 % konfidensintervallet (KI) som tilsvarer gjennomsnittsnivået til den avhengige variabelen ved pre. -behandling. Vi vil vurdere pre-post-forskjellen som statistisk signifikant hvis 95 % CI rundt resultatet ikke klarer å inkludere 0 og å være klinisk signifikant hvis den oppfyller kriteriene spesifisert ovenfor.

Tilstrekkelighet av prøven: Vi evaluerte effektstørrelsesforskjellen som kunne påvises med 80 % og 90 % kraft i en pre-post-behandling studie av galaktose som involverte 10 pasienter vurdert før-behandling og etter-behandling. Korrelasjonen mellom målinger på samme person ble antatt å være ,7 og den tosidede type 1 feilen ble satt til 0,05. Studien vil ha bedre enn 90 % effekt for å oppdage effektstørrelsesforskjeller på 0,6 sd og bedre enn 80 % effekt for å oppdage effektstørrelsesforskjeller på 0,5 sd. Disse anses å være moderate effektstørrelser.

Forskningsfasiliteter: FS-permeabilitetsfaktoren vil bli testet i laboratoriet til Virginia Savin MD (Center for Glomerular Pathophysiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) ved bruk av tidligere beskrevne metoder.(7)

Risikoer og bivirkninger:

FSGS er en vanskelig å behandle sykdom assosiert med dårlige utfall, inkludert progresjon til sluttstadium nyresykdom. Galaktose er et naturlig forekommende enkelt sukker og oral galaktosetilskudd har ingen kjente bivirkninger eller bivirkninger hos mennesker. Pasienter som er kvalifisert for denne studien er de som ikke har klart å svare på gjeldende alternative behandlinger for FSGS, som inkluderer steroider og andre immundempende midler, som ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil og rituximab. Disse alternative immunsuppressive behandlingene har mange langsiktige komplikasjoner, hvorav noen inkluderer hemmet vekst, nefrotoksisitet, hyperlipidemi og diabetes. Det er et presserende behov for å undersøke godartede terapier som galaktose, som kan være et trygt alternativ eller et supplement til gjeldende terapier.

Det er ingen kjente bivirkninger av oral galaktosetilskudd og ingen rapporter om toksisitet ved kronisk bruk hos mennesker. Opprinnelsessertifikatet for D-Galactose-produktet fra FerroPfanstiehl er inkludert i vedlegget og bekrefter at D-Galactose som skal brukes i vår studie er trygt for konsum.

D-galaktose administreres trygt i diagnostisk testing for både glykogenlagringssykdom og cirrhotisk leversykdom (8) og som sonografiske kontrastmidler, slik som Levovist ® (Bayer). Galaktose har også blitt administrert med hell som en behandling ved Fabrys sykdom. (9) I denne saksrapporten ble intravenøse galaktoseinfusjoner administrert med en dose på 1 g/kg annenhver dag i 2 år, hvor leverfunksjonstester forble normale. Mulige assosiasjoner mellom inntak av meieriprodukter og eggstokkreft har blitt undersøkt med usikre resultater. En samlet analyse fra 2006 av 12 kohortstudier utført av Harvard School of Public Health fant ingen sammenheng mellom inntak av meieriprodukter og eggstokkreft og en statistisk ubetydelig økning i risiko for eggstokkreft ved inntak av laktose > 30 g/d. Denne studien innebar å analysere undersøkelser av rapportert meieriinntak, men tok ikke hensyn til tilstedeværelsen av andre faktorer i melk, som hormoner, som kan bidra til risiko for eggstokkreft (10). En annen metaanalyse fra 2005 i European Journal of Cancer Prevention fant ingen sammenheng mellom melk/meieriprodukter eller galaktosemetabolisme og risiko for eggstokkreft. (11) I tillegg til å forekomme naturlig i melk, har galaktose blitt godkjent av FDA som et stoff som er generelt anerkjent som trygt (GRAS) som en ingrediens i morsmelkerstatning og annen babymat og kosttilskudd til barn i form av galakto-oligosakkarider ( en forbindelse laget av 1 til 7 galaktosemolekyler knyttet til et glukosemolekyl i den reduserende enden). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

Fordeler:

FSGS er resistent mot steroidbehandling og mange andre immundempende legemidler, og er assosiert med dårlig resultat. Omtrent 50 % av pasientene med FSGS utvikler seg til ESRD i løpet av 5-10 år, og hos omtrent 30 % av barna kan FSGS komme tilbake etter transplantasjon.(1) Gitt det ødeleggende forløpet til denne sykdommen og den godartede naturen til den foreslåtte galaktosebehandlingen, oppveier de forventede fordelene langt risikoen. Hvis det er effektivt, kan galaktosetilskudd stoppe progresjonen av FSGS, begrense glomerulær skade og forhindre progresjon av sykdommen til ESRD. Den potensielle fordelen med å bevare nyrefunksjonen og forhindre behov for dialyse eller transplantasjon er betydelig for både deltakere i denne studien og for andre barn med FSGS som kan ha nytte av galaktosebehandling i fremtiden.