ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の小児における経口ガラクトース

研究計画

A: 主な目的:

1. ステロイド抵抗性 FSGS の子供の FSPF レベルに対する 4 か月の経口ガラクトース投与の効果を決定する
2. ステロイド抵抗性 FSGS の子供の最初の朝の尿タンパク質とクレアチニン (尿タンパク質: クレアチニン) の比率と血清アルブミン レベルに対する 4 か月間の経口ガラクトース投与の効果を決定します。

B: 二次的な目的:

1. 免疫抑制剤の投与量に対する経口ガラクトース投与の 4 ヶ月の効果を決定します。
2. 経口ガラクトース療法を中止してから 3 か月後の最初の朝の尿タンパク: クレアチニン比、血清アルブミン レベル、および免疫抑制量の変化を評価します。

B.背景と意義

小児における特発性ネフローゼ症候群 (NS) は、ほとんどの場合、最小変化ネフローゼ症候群によるものであり、ステロイド療法でうまく治療できます。 しかし、ネフローゼ症候群の子供の 10 ～ 15% が FSGS と診断されており、FSGS はステロイド療法や他の多くの免疫抑制薬に耐性があり、転帰不良と関連しています。 FSGS 患者の約 50% が 5 ～ 10 年以内に ESRD に進行し、小児の約 30% で移植後に FSGS が再発する可能性があります。 (1) アフリカ系アメリカ人の子供は、FSGSのリスクが著しく高い.(2) 最近の研究では、原発性 FSGS は、ほぼ 3 分の 1 の症例で遺伝子変異によって引き起こされる不均一な障害であり、残りの症例ではまだ定義されていない免疫学的欠陥が原因であることが示されています (3)。 免疫介在性 FSGS は、アルブミンに対する糸球体透過性を増加させ、FSGS の硬化病変に寄与すると考えられている循環透過性因子と関連しています。 FSPF の存在は、透過活性 >0.5 として定義されます。 (4) FSGS の現在の治療法には、プラズマフェレーシスと、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、およびアンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤やアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB) などのタンパク尿を減少させる薬剤を含む多くの免疫抑制剤が含まれており、結果は一貫していません。 さらに、これらの薬は免疫抑制の長期的な結果をもたらし、シクロスポリンやタクロリムスなどの一部の薬は、長期間使用すると腎機能に悪影響を及ぼします. (5) ガラクトースなどの良性の治療法を調査する緊急の必要性があります。 有用であることが証明されれば、安全な代替手段または現在利用可能な治療法の補助となる可能性があります。

予備調査:

1. 2008 年に、Savin 等。毒性のないシンプルな糖であるガラクトースは、in vitro で FSPF に高い親和性で結合することが示されました (6)。 彼らはまた、微量のガラクトース (>10-12 M) が in vitro で FSPF によって誘導される糸球体透過活性を阻害することも発見しました。 この一連の in vitro 実験は、血清中の FSPF 活性の影響が、ガラクトースとのインキュベーション、または糸球体とガラクトースのプレインキュベーションによって逆転できることも実証しました。 さらに、著者らは、IV および経口ガラクトースの両方に応答して、移植後の FSGS を有する 1 人の患者の in vivo での透過性活性が大幅に低下したことを説明しています。 この患者の FSPF 活性は、4 週間のガラクトース摂取中に徐々に減少し (0.8 から 0.1)、経口ガラクトースの中止後 4 週間持続しました (0.2)。 この作用について提案されたメカニズムは、FSPF が糸球体グリコカリックスのガラクトースと相互作用するガラクトース結合部位を持ち、有足細胞のシグナル伝達を活性化することです。 遊離ガラクトースの導入は、FSPF 結合部位をブロックするか、FSPF の三次構造を変更して、その活性を阻害する可能性があります。

この患者では FSPF 活性の低下にもかかわらず、タンパク尿は改善されませんでした。 著者らは、臨床反応の欠如は、IV ガラクトース療法の時点での腎障害の進行段階によるものである可能性があり、この患者は経口ガラクトース投与の時点ですでに透析を受けていた可能性があると提案しています。

FSGS の過程の早い段階でガラクトースの導入を研究して、タンパク尿の減少と FSGS の進行の遅延に有効かどうかを判断することが重要です。

De Smet et al は、2008 年の米国腎臓学会の年次総会で、FSGS に続発するネフローゼ症候群を患い、10 gm BID の経口ガラクトースで 6 か月間治療された 48 歳の男性の症例に関する経験を発表しました (ASN 08, TH-PO-955)。 彼らの患者は、プレドニゾン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、および血漿交換に反応しませんでした。 治療前、FSPF は 0.87 で検出され、尿タンパク排泄は 4.3 gm/日でした。 ガラクトースで処理した後、FSPF は 0.09 に減少し、尿タンパク排泄は 0.56 gm/日に減少しました。 この場合に得られた成功は、追加の患者での試験を主張しています。

方法:

1. 経口ガラクトース療法：インフォームドコンセントと同意を得た後、適格性を判断するためにベースラインでFSPFが取得されます。 FSPF 用の血液サンプルは、「レッドトップ」チューブ (抗凝固剤なし) に収集され、凝固させ、回転させて分離します。 血清は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのウィスコンシン医科大学バージニア サビンの研究室に FSPF 分析のために氷上で出荷されます。 他のすべてのパラメーター（体重、身長、血圧、尿検査、尿タンパク質：クレアチニン比、血清アルブミン、クレアチニン、電解質、およびグルコースを含む）は、標準治療の一環として同じ訪問で収集されます。 出産年齢の女性参加者は、尿妊娠検査を受け、妊娠している場合は研究から除外されます。

   患者が適格であることが判明したら、ガラクトースの経口投与を 0.2gm/kg/dose BID の用量から最大 15gm BID まで 4 か月間開始します。 処方された量のガラクトース パウダーが小包で対象に分配され、4 オンスの水と混合され、経口摂取されます。 FSPF は 16 週目に再度測定されます。 他のすべてのパラメーターは、経口ガラクトースの開始後 4、10、および 16 週間で繰り返されます。 経口ガラクトース療法は 16 週間後に中止されます。 ガラクトース治療の臨床的重要性を判断するために、一連の臨床パラメーター (体重、身長、血圧、尿検査、朝の最初の尿タンパク質: クレアチニン比、血清アルブミン、クレアチニン、電解質、およびグルコース) を 12 時に取得します。経口ガラクトースの中止から数週間後。 ガラクトースの順守の測定は、その後の毎月の訪問ごとに返されたガラクトースの投与回数を数えることによって推定されます。 処方された用量の 90% 以上を服用した場合、患者は遵守していると見なされます。

2. ネフローゼ症候群の補助療法：各患者は、シクロスポリン、タクロリムス、またはミコフェノール酸モフェチルによる免疫抑制療法のベースライン療法を継続します。 ステロイドの用量は、ガラクトース開始時に 1 日おきに 0.5mg/kg まで、最大 40mg まで漸減します。 患者が寛解を達成した場合、朝の最初の尿が 3 日間連続してタンパク質に対して陰性であることが示されている場合、隔日のステロイド療法は、週に 1 回、0.12mg/kg/用量または 10mg/用量ずつ漸減されます。 患者が 1 か月間寛解を維持し、プレドニゾンを使用していない場合、免疫抑制薬の投与量は、使用を中止するまで毎月 25% ずつ減らされます。 BP は、身長の 95 パーセンタイル未満に制御されます。 患者が ACE 阻害剤または ARB を服用している場合、患者が治療の副作用を経験していない限り、ガラクトース投与期間中、用量は変化しません。 高血圧をコントロールするための追加療法が必要な場合は、ACE 阻害薬や ARB 以外の降圧薬から選択されます。 浮腫の症状を軽減するために、必要に応じて利尿薬が処方されます。 このセクションに記載されている補助療法薬は標準治療であり、研究目的ではありません。

結果分析:

各患者は、独自のコントロールとして機能します。 16 週目の経口ガラクトース療法に反応して次の基準が満たされ、ガラクトースの中止後 12 週間で尿タンパク質の減少: クレアチニンと血清アルブミンの増加が持続する場合、結果は臨床的に重要であると見なされます。

1. FSPFの0.5未満への低下、またはFSPFの0.3以上の低下
2. 朝一番の尿タンパク：クレアチニン比50％減少
3. >1gm/dlの血清アルブミンの増加
4. プレドニゾンまたはその他の免疫抑制薬の投与量を 25% 減少 統計分析 主要な結果は、FSPF、尿タンパク質: クレアチニン比、血清アルブミン、および免疫抑制薬の投与量におけるガラクトース治療前後の差のペアの平均値です。 反復測定 ANCOVA モデルを使用して、治療前のレベルを一定に保ちながら、各主要アウトカムを従属変数として推定します。 したがって、独立変数は、対応する従属変数の治療前のレベルになります。モデルは、治療前の従属変数の平均レベルに対応する平均差 +/- 95% 信頼区間 (CI) を推定するために使用されます。 -処理。 結果の前後の 95% CI に 0 が含まれていない場合、前後の差は統計的に有意であると見なされ、上記の基準を満たしている場合は臨床的に有意であると見なされます。

サンプルの妥当性: 治療前と治療後に評価された 10 人の患者を含むガラクトースの治療前研究で、80% と 90% の出力で検出できる効果サイズの違いを評価しました。 同一人物の測定値間の相関は 0.7 と仮定され、両側のタイプ 1 エラーは 0.05 に設定されました。 この調査では、0.6 sd の効果サイズの差を検出する検出力が 90% を超え、0.5 sd の効果サイズの差を検出する検出力が 80% を超えます。 これらは中程度の効果量と見なされます。

研究施設: FS 透過係数は、前述の方法を使用して、Virginia Savin MD (ウィスコンシン医科大学、糸球体病態生理学センター、ウィスコンシン州ミルウォーキー) の研究室でテストされます。 (7)

リスクと副作用:

FSGS は、末期腎疾患への進行など、転帰不良を伴う治療困難な疾患です。 ガラクトースは天然に存在する単純な糖であり、ガラクトースの経口補給には既知の副作用やヒトへの副作用はありません. この研究に適格な患者は、ステロイドやシクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどの他の免疫抑制剤を含む、FSGS の現在の代替治療に反応しなかった患者です。 これらの代替免疫抑制治療には、多くの長期的な合併症があり、その中には発育不全、腎毒性、高脂血症、糖尿病などがあります。 ガラクトースなどの良性の治療法を調査する緊急の必要性があり、現在の治療法の安全な代替手段または補助剤となる可能性があります。

経口ガラクトース補給の既知の副作用はなく、ヒトでの慢性使用による毒性の報告もありません. FerroPfanstiehl の D-ガラクトース製品の原産地証明書は付録に含まれており、この研究で使用される D-ガラクトースが人間が消費しても安全であることを証明しています。

D-ガラクトースは、糖原病と肝硬変の両方の診断テスト (8) や、Levovist ® (Bayer) などの超音波造影剤として安全に投与されます。 ガラクトースは、ファブリー病の治療薬としても投与されています。 (9) この症例報告では、IV ガラクトース注入が 1 g/kg の用量で 2 年間隔日で投与され、その間、肝機能検査は正常なままでした。 乳製品の摂取と卵巣がんとの関連の可能性が調査されており、決定的な結果は得られていません。 2006 年にハーバード大学公衆衛生大学院が実施した 12 のコホート研究のプール分析では、乳製品の摂取と卵巣がんとの関連は見られず、ラクトースの摂取量が 30 g/日を超えると卵巣がんのリスクが統計的に有意に増加しないことがわかりました。 この研究には、報告された乳製品摂取量の調査の分析が含まれていましたが、ホルモンなど、卵巣がんのリスクに寄与する可能性のある乳中の他の要因の存在は考慮されていませんでした (10)。 European Journal of Cancer Prevention の別の 2005 年のメタ分析では、牛乳/乳製品またはガラクトース代謝と卵巣がんのリスクとの間に関連性は見られませんでした。 (11) ガラクトースは、牛乳に自然に含まれているだけでなく、乳児用調製粉乳やその他のベビーフード、小児用栄養補助食品の成分として、ガラクトオリゴ糖の形で一般に安全と認められている物質 (GRAS) として FDA に承認されています (還元末端でグルコース分子に結合した1～7個のガラクトース分子からなる化合物)。 (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generalallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

利点：

FSGS は、ステロイド療法や他の多くの免疫抑制薬に耐性があり、予後不良と関連しています。 FSGS 患者の約 50% が 5 ～ 10 年以内に ESRD に進行し、小児の約 30% で移植後に FSGS が再発する可能性があります。 (1) この病気の壊滅的な経過と提案されたガラクトース治療の良性を考えると、予想される利益はリスクをはるかに上回ります. 有効であれば、ガラクトースの補給は FSGS の進行を止め、糸球体の損傷を制限し、ESRD への疾患の進行を防ぐことができます。 腎機能を維持し、透析または移植の必要性を防ぐことの潜在的な利点は、この研究の参加者と、将来ガラクトース療法の恩恵を受ける可能性のある FSGS の他の子供たちの両方にとって重要です。