스테로이드 내성 신증후군 소아에서 경구 갈락토오스

연구 계획

A: 기본 목표:

1. 스테로이드 내성 FSGS를 가진 소아에서 FSPF 수준에 대한 4개월의 경구 갈락토스 투여의 효과를 결정합니다.
2. 스테로이드 내성 FSGS를 가진 소아에서 첫 번째 아침 소변 단백질 대 크레아티닌(소변 단백질:크레아티닌) 비율 및 혈청 알부민 수준에 대한 4개월의 경구 갈락토스 투여의 효과를 결정합니다.

B: 보조 목표:

1. 면역억제 약물 용량에 대한 4개월 간의 경구 갈락토스 투여 효과를 결정합니다.
2. 첫 번째 아침 소변 단백질 평가: 크레아티닌 비율, 혈청 알부민 수치, 경구 갈락토스 요법 중단 후 3개월 후 면역억제 용량 변화.

나. 배경 및 의의

소아의 특발성 신증후군(NS)은 가장 일반적으로 최소 변화 신증후군에 기인하며 스테로이드 요법으로 성공적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 신증후군이 있는 소아의 10-15%는 스테로이드 요법 및 기타 많은 면역억제제에 내성이 있고 불량한 결과와 관련된 FSGS로 진단됩니다. FSGS 환자의 약 50%가 5-10년 이내에 ESRD로 진행하고 소아의 약 30%에서 이식 후 FSGS가 재발할 수 있습니다.(1) 아프리카계 미국인 어린이는 FSGS에 걸릴 위험이 상당히 높습니다.(2) 최근 연구에 따르면 원발성 FSGS는 거의 1/3의 사례에서 유전적 돌연변이로 인해 발생하고 나머지 사례에서는 아직 정의되지 않은 면역학적 결함으로 인해 발생하는 이질적인 장애입니다.(3) 면역 매개 FSGS는 알부민에 대한 사구체 투과성을 증가시켜 단백뇨를 유발하고 FSGS에서 경화성 병변에 기여하는 순환 투과성 인자와 관련이 있습니다. FSPF의 존재는 투과성 활동 >0.5로 정의됩니다. (4) FSGS에 대한 현재 치료법에는 혈장분리반출법과 사이클로스포린, 타크로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙, 그리고 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)와 같은 단백뇨를 감소시키는 약물을 포함하는 많은 면역억제제가 포함됩니다. 또한, 이러한 약물은 면역 억제의 장기적인 결과를 가져오며 사이클로스포린 및 타크로리무스와 같은 일부 약물은 장기간 사용 시 신장 기능에 악영향을 미칩니다. (5) 갈락토스와 같은 양성 치료제에 대한 연구가 시급하다. 유용한 것으로 입증되면 현재 사용 가능한 치료법에 대한 안전한 대안 또는 보조 요법을 제시할 수 있습니다.

예비 연구:

1. 2008년 Savin et al. 단순 비독성 당인 갈락토스가 시험관 내에서 FSPF에 높은 친화력으로 결합함을 보여주었습니다.(6) 그들은 또한 미량의 갈락토스(>10-12M)가 시험관 내에서 FSPF에 의해 유도된 사구체 투과성 활성을 억제한다는 것을 발견했습니다. 이 일련의 시험관내 실험은 또한 혈청에서 FSPF 활성의 효과가 갈락토즈와 함께 그것의 인큐베이션에 의해 또는 대안적으로 갈락토즈와 함께 사구체의 사전-인큐베이션에 의해 역전될 수 있음을 입증했습니다. 추가로, 저자는 IV 및 경구 갈락토즈 모두에 대한 반응으로 이식후 FSGS를 갖는 단일 환자에서 생체내 투과성 활성이 현저하게 감소했다고 기술한다. 이 환자의 FSPF 활동은 갈락토스 섭취 4주 동안 점진적으로 감소(0.8에서 0.1로)했고, 경구 갈락토스 중단 후 4주 동안 지속되었습니다(0.2). 이 작용에 대해 제안된 메커니즘은 FSPF가 사구체 글리코칼릭스의 갈락토즈와 상호작용하는 갈락토즈 결합 부위를 가지고 있어 족세포에서 신호 전달을 활성화한다는 것입니다. 유리 갈락토스의 도입은 FSPF 결합 부위를 차단하거나 FSPF의 3차 구조를 변경하여 그 활성을 억제할 수 있습니다.

이 환자의 FSPF 활동 감소에도 불구하고 단백뇨는 호전되지 않았습니다. 저자는 갈락토스 IV 요법 당시 신장 손상이 진행된 단계로 인해 임상 반응이 부족할 수 있으며, 이 환자는 경구 갈락토스 투여 시 이미 투석 중이었다고 제안합니다.

단백뇨를 감소시키고 FSGS의 진행을 지연시키는 데 효과적인지 결정하기 위해 FSGS 과정 초기에 갈락토스의 도입을 연구하는 것이 중요할 것입니다.

De Smet 등은 2008년 American Society of Nephrology 연례 회의(ASN 08, ASN 08, TH-PO-955). 그들의 환자는 prednisone, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, cyclosporine 및 혈장 교환에 반응하지 않았습니다. 치료 전 FSPF는 0.87로 검출되었고 요단백 배설량은 4.3gm/day였다. 갈락토스로 치료한 후, FSPF는 0.09로 감소했고 소변 단백질 배설은 0.56gm/일로 감소했습니다. 이 사례에서 얻은 성공은 추가 환자에 대한 임상시험을 주장합니다.

행동 양식:

1. 경구 갈락토오스 요법: 정보에 입각한 동의를 얻은 후 FSPF는 적격성을 결정하기 위해 기준선에서 얻을 것입니다. FSPF에 대한 혈액 샘플은 항응고제가 없는 "레드 탑" 튜브에 수집되어 응고된 다음 회전 및 분리됩니다. 혈청은 FSPF 분석을 위해 위스콘신주 밀워키에 있는 위스콘신 의과대학 버지니아 사빈의 실험실로 얼음 위에 배송될 것입니다. 다른 모든 매개변수(체중, 신장, 혈압, 요검사, 요단백:크레아티닌 비율, 혈청 알부민, 크레아티닌, 전해질 및 포도당 포함)는 표준 치료의 일부로 동일한 방문에서 수집됩니다. 가임기 여성 참가자는 소변 임신 검사를 받고 임신한 경우 연구에서 제외됩니다.

   환자가 적격한 것으로 확인되면 경구 갈락토스는 4개월 동안 0.2gm/kg/dose BID에서 최대 15gm BID까지 시작됩니다. 갈락토오스 분말의 처방된 복용량은 4온스의 물과 혼합된 패킷으로 피험자에게 분배되고 구두로 소비됩니다. FSPF는 16주차에 다시 측정됩니다. 다른 모든 매개변수는 경구 갈락토스를 시작한 후 4주, 10주 및 16주에 반복됩니다. 경구 갈락토오스 요법은 16주 후에 중단됩니다. 갈락토스 치료의 임상적 의의를 결정하기 위해, 일련의 임상 매개변수(체중, 키, 혈압, 요검사, 아침 첫 소변 단백질: 크레아티닌 비율, 혈청 알부민, 크레아티닌, 전해질 및 포도당)를 12시에 얻습니다. 경구 갈락토스 중단 후 몇 주. 갈락토스 순응도의 측정은 각 후속 월간 방문에서 반환된 갈락토스 용량의 수를 세어 추정됩니다. 환자가 처방 용량의 90% 이상을 복용한 경우 순응도가 있는 것으로 간주됩니다.

2. 신증후군의 보조 요법: 각 환자는 시클로스포린, 타크로리무스 또는 마이코페놀레이트 모페틸을 사용한 기본 요법 면역억제 요법을 계속 유지합니다. 스테로이드 용량은 0.5mg/kg에서 최대 40mg까지 격일로 갈락토오스 시작 시점에 점감됩니다. 환자가 3일 연속 아침 첫 소변에서 단백질에 대한 음성으로 표시된 대로 관해에 도달하면 격일 스테로이드 요법을 주 1회 0.12mg/kg/용량 또는 10mg/용량씩 감량합니다. 환자가 1개월 동안 차도가 지속되고 프레드니손을 중단하면 면역억제제 용량을 중단할 때까지 매월 25%씩 감량합니다. BP는 키에 대한 95번째 백분위수 미만으로 제어됩니다. 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 복용 중인 경우, 환자가 치료의 부작용을 경험하지 않는 한 갈락토스 투여 기간 동안 용량은 변경되지 않습니다. 고혈압 조절을 위한 추가 요법이 필요한 경우 ACE 억제제 및 ARB 이외의 항고혈압제 중에서 선택할 수 있습니다. 부종의 증상 완화를 위해 필요에 따라 이뇨제를 처방합니다. 이 섹션에 설명된 보조 요법 약물은 치료의 표준이며 연구 목적이 아닙니다.

결과 분석:

각 환자는 자신의 통제 역할을 할 것입니다. 결과는 16주째 경구 갈락토스 요법에 대한 반응으로 다음 기준이 충족되고 소변 단백질: 크레아티닌 및 혈청 알부민 증가가 갈락토스 중단 후 12주 동안 지속되는 경우 임상적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

1. FSPF가 <0.5로 감소 또는 FSPF가 > 0.3 감소
2. 아침 첫 소변 단백질 감소: 크레아티닌 비율 50%
3. >1gm/dl까지 혈청 알부민 증가
4. 프레드니손 또는 기타 면역억제제 용량을 25% 감소 통계 분석 주요 결과는 FSPF, 소변 단백질: 크레아티닌 비율, 혈청 알부민 및 면역억제제 용량에서 갈락토오스 치료 전 대 후 차이의 의미입니다. 우리는 반복 측정 ANCOVA 모델을 사용하여 일정한 전처리 수준을 유지하면서 각 주요 결과를 종속 변수로 추정합니다. 따라서 독립변수는 해당 종속변수의 치료 전 수준이 될 것이며, 모델은 치료 전 종속변수의 평균 수준에 해당하는 평균 차이 +/- 95% 신뢰 구간(CI)을 추정하는 데 사용됩니다. -치료. 결과 주변의 95% CI가 0을 포함하지 않으면 사전 사후 차이가 통계적으로 유의한 것으로 간주하고 위에 지정된 기준을 충족하면 임상적으로 유의한 것으로 간주합니다.

샘플의 적절성: 우리는 치료 전과 치료 후 평가된 10명의 환자를 대상으로 한 갈락토스의 치료 전 연구에서 80%와 90% 검정력으로 검출할 수 있는 효과 크기 차이를 평가했습니다. 동일인에 대한 측정값 간의 상관관계는 .7로 가정하고 양측 1종 오류는 0.05로 설정했습니다. 이 연구는 0.6 sd의 효과 크기 차이를 감지하는 데 90% 이상의 검정력과 0.5 sd의 효과 크기 차이를 감지하는 검정력이 80% 이상일 것입니다. 이들은 중간 효과 크기로 간주됩니다.

연구 시설: FS 투과성 인자는 이전에 설명한 방법을 사용하여 Virginia Savin MD(위스콘신 의과대학, 사구체 병태생리학 센터, 위스콘신 밀워키, WI)의 실험실에서 테스트됩니다.(7)

위험 및 부작용:

FSGS는 말기 신장 질환으로의 진행을 포함하여 불량한 결과와 관련된 질병을 치료하기 어렵습니다. 갈락토오스는 자연적으로 발생하는 단순당이며 경구용 갈락토오스 보충제는 인간에게 알려진 부작용이나 부작용이 없습니다. 이 연구에 적격인 환자는 스테로이드 및 사이클로스포린, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 및 리툭시맙과 같은 기타 면역억제제를 포함하는 현재의 FSGS 대체 치료법에 반응하지 않은 환자입니다. 이러한 대체 면역억제 치료법은 여러 가지 장기적인 합병증이 있으며 그 중 일부는 발육 부진, 신독성, 고지혈증 및 당뇨병을 포함합니다. 현재 치료법에 대한 안전한 대안이나 부가물을 제시할 수 있는 갈락토스와 같은 양성 치료법을 조사할 긴급한 필요성이 있습니다.

경구용 갈락토오스 보충제의 알려진 부작용은 없으며 인간에게 만성적으로 사용했을 때 독성에 대한 보고도 없습니다. FerroPfanstiehl의 D-Galactose 제품에 대한 원산지 증명서는 부록에 포함되어 있으며 본 연구에 사용되는 D-Galactose가 사람이 섭취하기에 안전함을 인증합니다.

D-Galactose는 글리코겐 축적 질환과 간경변증에 대한 진단 테스트(8) 및 Levovist ®(Bayer)와 같은 초음파 조영제로 안전하게 투여됩니다. 갈락토스는 또한 파브리병 치료제로 성공적으로 투여되었습니다. (9) 이 증례보고에서는 2년 동안 격일로 1g/kg의 용량으로 갈락토오스 IV 주입을 시행했으며 그 동안 간 기능 검사는 정상을 유지했습니다. 유제품 섭취와 난소암 사이의 가능한 연관성을 조사했지만 결정적이지 않은 결과가 나왔습니다. 2006년 하버드 공중 보건 대학에서 수행한 12개 코호트 연구에 대한 통합 분석에서는 유제품 섭취와 난소암의 연관성이 발견되지 않았으며 유당 섭취 > 30g/d에서 난소암 위험이 통계적으로 유의하지 않게 증가했습니다. 이 연구는 보고된 유제품 섭취량에 대한 조사 분석을 포함했지만 난소암 위험에 기여할 수 있는 호르몬과 같은 우유의 다른 요인의 존재를 설명하지 않았습니다(10). 유럽 ​​암 예방 저널(European Journal of Cancer Prevention)의 또 다른 2005년 메타 분석에서는 우유/유제품 또는 갈락토스 대사와 난소암 위험 사이의 연관성이 없음을 발견했습니다. (11) 우유에서 자연적으로 발생하는 갈락토스는 유아용 조제분유 및 기타 이유식과 갈락토올리고당 형태의 소아 영양 보충제의 성분으로 일반적으로 안전하다고 인정되는 물질(GRAS)로 FDA의 승인을 받았습니다. 환원 말단에서 포도당 분자에 연결된 1~7개의 갈락토스 분자로 구성된 화합물). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)

이익:

FSGS는 스테로이드 요법 및 기타 많은 면역억제제에 내성이 있으며 불량한 결과와 관련이 있습니다. FSGS 환자의 약 50%가 5-10년 이내에 ESRD로 진행하고 소아의 약 30%에서 이식 후 FSGS가 재발할 수 있습니다.(1) 이 질병의 파괴적인 과정과 제안된 갈락토스 치료의 양성 특성을 고려할 때 예상되는 이점이 위험보다 훨씬 큽니다. 효과적인 경우 갈락토오스 보충은 FSGS의 진행을 중지하여 사구체 손상을 제한하고 ESRD로의 질병 진행을 예방할 수 있습니다. 신장 기능을 보존하고 투석 또는 이식의 필요성을 예방하는 잠재적 이점은 이 연구의 참가자와 향후 갈락토오스 요법으로 혜택을 받을 수 있는 FSGS를 가진 다른 어린이 모두에게 중요합니다.