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- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT01113385
Galactose oral em crianças com síndrome nefrótica resistente a esteroides
Efeito da galactose oral no nível do fator de permeabilidade da esclerose focal e proteinúria em crianças com síndrome nefrótica resistente a esteroides: um estudo piloto
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
PLANO DE PESQUISA
R: Objetivos principais:
- Determinar o efeito de 4 meses de administração oral de galactose no nível de FSPF em crianças com GESF resistente a esteroides
- Determinar o efeito de 4 meses de administração oral de galactose na relação proteína da primeira urina da manhã para creatinina (proteína da urina: creatinina) e nível de albumina sérica em crianças com GESF resistente a esteróides.
B: Objetivos secundários:
- Determine o efeito de 4 meses de administração oral de galactose na dose de medicação imunossupressora.
- Avalie a proteína da primeira urina matinal: proporção de creatinina, nível de albumina sérica e alteração na dose de imunossupressão 3 meses após a descontinuação da terapia oral com galactose.
B. Antecedentes e Significado
A síndrome nefrótica (SN) idiopática em crianças é mais comumente devida à síndrome nefrótica de alteração mínima e pode ser tratada com sucesso com terapia com esteroides. No entanto, 10-15% das crianças com síndrome nefrótica são diagnosticadas com GESF, que é resistente à terapia com esteróides e muitos outros medicamentos imunossupressores, e está associada a resultados ruins. Aproximadamente 50% dos pacientes com GESF evoluem para ESRD dentro de 5-10 anos e em cerca de 30% das crianças, a GESF pode recorrer após o transplante.(1) Crianças afro-americanas correm um risco significativamente maior de GESF.(2) Estudos recentes indicam que a GESF primária é um distúrbio heterogêneo causado por mutações genéticas em quase um terço dos casos e defeitos imunológicos ainda indefinidos nos casos restantes.(3) A GESF imunomediada tem sido associada a um fator de permeabilidade circulante, que se acredita aumentar a permeabilidade glomerular à albumina, levando à proteinúria e contribuindo para lesões escleróticas na GESF. A presença do FSPF é definida como atividade de permeabilidade >0,5. (4) As terapias atuais para GESF incluem plasmaférese e muitos agentes imunossupressores que incluem ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil, rituximabe e medicamentos que diminuem a proteinúria, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs) com resultados inconsistentes. Além disso, essas drogas têm consequências a longo prazo da imunossupressão e algumas drogas, como a ciclosporina e o tacrolimus, afetam adversamente a função renal quando usadas por períodos prolongados. (5) Há uma necessidade urgente de investigar terapias benignas como a galactose. Se for comprovadamente útil, pode representar uma alternativa segura ou um adjuvante às terapias atualmente disponíveis.
Estudos Preliminares:
1. Em 2008, Savin et al. mostraram que a galactose, um açúcar simples e não tóxico, liga-se com alta afinidade ao FSPF in vitro.(6) Eles também descobriram que vestígios de galactose (>10-12 M) inibiram a atividade de permeabilidade glomerular induzida por FSPF in vitro. Esta série de experimentos in vitro também demonstrou que o efeito da atividade do FSPF no soro pode ser revertido por sua incubação com galactose ou, alternativamente, pela pré-incubação dos glomérulos com galactose. Além disso, os autores descrevem atividade de permeabilidade significativamente diminuída in vivo em um único paciente com GESF pós-transplante em resposta a galactose IV e oral. A atividade do FSPF neste paciente diminuiu progressivamente durante as 4 semanas de ingestão de galactose (de 0,8 para 0,1) e persistiu 4 semanas após a interrupção da galactose oral (0,2). O mecanismo proposto para essa ação é que os FSPF possuem sítios de ligação à galactose que interagem com a galactose do glicocálice glomerular, ativando a transdução de sinal nos podócitos. A introdução de galactose livre pode bloquear os sítios de ligação do FSPF ou alterar a estrutura terciária do FSPF, inibindo assim sua atividade.
Apesar da diminuição da atividade do FSPF neste paciente, a proteinúria não melhorou. Os autores propõem que a falta de resposta clínica pode ser devido ao estágio avançado da lesão renal no momento da terapia com galactose IV, e esse paciente já estava em diálise no momento da administração oral de galactose.
Seria importante estudar a introdução de galactose no início da GESF para determinar se ela é eficaz na diminuição da proteinúria e no retardo da progressão da GESF.
De Smet et al apresentaram sua experiência com um caso de homem de 48 anos, com síndrome nefrótica secundária à GESF, tratado com galactose oral 10 g BID por 6 meses, no encontro anual da American Society of Nephrology 2008 (ASN 08, TH-PO-955). O paciente não respondeu à prednisona, ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, ciclosporina e plasmaférese. Antes do tratamento, o FSPF foi detectado em 0,87 e a excreção urinária de proteína foi de 4,3 gm/dia. Após o tratamento com galactose, o FSPF diminuiu para 0,09 e a excreção urinária de proteína diminuiu para 0,56 gm/dia. O sucesso obtido neste caso justifica o julgamento em pacientes adicionais.
Métodos:
Terapia de galactose oral: Após a obtenção do consentimento informado e consentimento, o FSPF será obtido em uma linha de base para determinar a elegibilidade. Amostras de sangue para FSPF serão coletadas em um tubo "de tampa vermelha" (sem anticoagulante), coaguladas, depois giradas e separadas. O soro será enviado em gelo para análise FSPF ao laboratório de Virginia Savin, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Todos os outros parâmetros (incluindo peso, altura, pressão arterial, exame de urina, relação proteína:creatinina na urina, albumina sérica, creatinina, eletrólitos e glicose) serão coletados na mesma consulta como parte do atendimento padrão. As participantes do sexo feminino em idade reprodutiva farão um teste de gravidez na urina e serão excluídas do estudo se estiverem grávidas.
Assim que os pacientes forem considerados elegíveis, a galactose oral será iniciada em uma dose de 0,2 g/kg/dose BID até um máximo de 15 g BID por um período de 4 meses. A dose prescrita de pó de galactose será distribuída aos indivíduos em pacotes, misturada com 4 onças de água e consumida por via oral. O FSPF será medido novamente na semana 16. Todos os outros parâmetros serão repetidos em 4, 10 e 16 semanas após o início da galactose oral. A terapia oral com galactose será interrompida após 16 semanas. A fim de determinar a significância clínica do tratamento com galactose, um conjunto de parâmetros clínicos (peso, altura, pressão arterial, exame de urina, proteína da primeira urina matinal: relação creatinina, albumina sérica, creatinina, eletrólitos e glicose) será obtido às 12 horas semanas após a descontinuação da galactose oral. A medição da adesão com galactose será estimada contando o número de doses de galactose devolvidas em cada visita mensal subsequente. Os pacientes serão considerados aderentes se tiverem tomado >90% das doses prescritas.
- Terapia adjuvante da síndrome nefrótica: Cada paciente permanecerá em sua terapia de base imunossupressora com ciclosporina, tacrolimus ou micofenolato de mofetil. A dose de esteróides será reduzida para 0,5 mg/kg, até um máximo de 40 mg, em dias alternados no momento do início da galactose. Se o paciente atingir a remissão, conforme indicado pela primeira urina da manhã negativa para proteína por 3 dias consecutivos, a terapia com esteróides em dias alternados será reduzida em 0,12 mg/kg/dose ou em 10 mg/dose, uma vez por semana. Se o paciente tiver remissão sustentada por 1 mês e estiver sem prednisona, a dose de drogas imunossupressoras será reduzida em 25% ao mês até a suspensão. A PA será controlada abaixo do percentil 95 para a altura. Se o paciente estiver tomando inibidores da ECA ou BRAs, a dose permanecerá inalterada durante a administração de galactose, a menos que o paciente esteja apresentando efeitos colaterais da terapia. Se forem necessárias terapias adicionais para o controle da hipertensão, elas devem ser escolhidas entre as drogas anti-hipertensivas que não os inibidores da ECA e os ARAs. Diuréticos serão prescritos conforme necessário para o alívio sintomático do edema. Os medicamentos de terapia adjuvante descritos nesta seção são cuidados padrão e não são para fins de pesquisa.
Análise do resultado:
Cada paciente servirá como seu próprio controle. Os resultados serão considerados clinicamente significativos se os seguintes critérios forem atendidos em resposta à terapia oral com galactose na semana 16 e se a redução da proteína na urina: creatinina e o aumento da albumina sérica persistirem 12 semanas após a descontinuação da galactose.
- Redução no FSPF para <0,5 ou diminuição no FSPF em > 0,3
- Diminuição da relação proteína:creatinina na primeira urina da manhã em 50%
- Aumento da albumina sérica em >1gm/dl
- Diminuição na dose de prednisona ou outras drogas imunossupressoras em 25% Análise estatística Os resultados primários são as médias das diferenças pareadas pré vs. pós-tratamento com galactose em FSPF, relação proteína:creatinina na urina, albumina sérica e dose de drogas imunossupressoras. Usaremos modelos ANCOVA de medidas repetidas para estimar cada resultado primário como a variável dependente, mantendo níveis constantes de pré-tratamento. Portanto, a variável independente será o nível pré-tratamento da variável dependente correspondente. O modelo será usado para estimar a diferença média +/- o intervalo de confiança (IC) de 95% correspondente ao nível médio da variável dependente no pré -tratamento. Consideraremos a diferença pré-pós como estatisticamente significativa se o IC de 95% em torno do resultado não incluir 0 e como clinicamente significativa se atender aos critérios especificados acima.
Adequação da amostra: Avaliamos a diferença do tamanho do efeito que poderia ser detectada com poder de 80% e 90% em um estudo pré-pós-tratamento de galactose envolvendo 10 pacientes avaliados pré-tratamento e pós-tratamento. A correlação entre as medições na mesma pessoa foi assumida como 0,7 e o erro tipo 1 bicaudal foi definido em 0,05. O estudo terá mais de 90% de poder para detectar diferenças de tamanho de efeito de 0,6 sd e mais de 80% de poder para detectar diferenças de tamanho de efeito de 0,5 sd. Estes são considerados tamanhos de efeito moderados.
Instalações de pesquisa: O fator de permeabilidade FS será testado no laboratório de Virginia Savin MD (Center for Glomerular Pathophysiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI) usando métodos descritos anteriormente.(7)
Riscos e efeitos colaterais:
A GESF é uma doença difícil de tratar associada a desfechos ruins, incluindo progressão para doença renal terminal. A galactose é um açúcar simples de ocorrência natural e a suplementação oral de galactose não apresenta riscos ou efeitos colaterais conhecidos em humanos. Os pacientes elegíveis para este estudo são aqueles que não responderam aos tratamentos alternativos atuais para GESF, que incluem esteróides e outros agentes imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil e rituximabe. Esses tratamentos imunossupressores alternativos têm muitas complicações a longo prazo, algumas das quais incluem crescimento atrofiado, nefrotoxicidade, hiperlipidemia e diabetes. Há uma necessidade urgente de investigar terapias benignas, como a galactose, que pode representar uma alternativa segura ou adjuvante às terapias atuais.
Não há efeitos colaterais conhecidos da suplementação oral de galactose e nenhum relato de toxicidade com o uso crônico em humanos. O Certificado de Origem do produto D-Galactose da FerroPfanstiehl está incluso no Apêndice e certifica que a D-Galactose a ser utilizada em nosso estudo é segura para consumo humano.
A D-Galactose é administrada com segurança em testes de diagnóstico para doença de armazenamento de glicogênio e doença hepática cirrótica (8) e como agentes de contraste ultrassonográfico, como Levovist ® (Bayer). A galactose também foi administrada com sucesso como tratamento na doença de Fabry. (9) Neste relato de caso, infusões IV de galactose foram administradas na dose de 1 g/kg em dias alternados por 2 anos, durante os quais os testes de função hepática permaneceram normais. Possíveis associações entre ingestão de laticínios e câncer de ovário foram investigadas com resultados inconclusivos. Uma análise agrupada de 12 estudos de coorte realizados em 2006 pela Escola de Saúde Pública de Harvard não encontrou nenhuma associação da ingestão de laticínios com câncer de ovário e um aumento estatisticamente insignificante no risco de câncer de ovário com ingestão de lactose > 30 g/dia. Este estudo envolveu a análise de pesquisas sobre a ingestão relatada de laticínios, mas não considerou a presença de outros fatores no leite, como hormônios, que poderiam contribuir para o risco de câncer de ovário (10). Outra meta-análise de 2005 no European Journal of Cancer Prevention não encontrou associação entre leite/produtos lácteos ou metabolismo da galactose e risco de câncer de ovário. (11) Além de ocorrer naturalmente no leite, a galactose foi aprovada pelo FDA como uma substância geralmente reconhecida como segura (GRAS) como ingrediente em fórmulas infantis e outros alimentos para bebês e suplementos nutricionais pediátricos na forma de galacto-oligossacarídeos ( um composto feito de 1 a 7 moléculas de galactose ligadas a uma molécula de glicose na extremidade redutora). (www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafeGRAS/GRASListings/ucm153910.htm)
Benefícios:
A GESF é resistente à terapia com esteróides e a muitos outros medicamentos imunossupressores e está associada a resultados ruins. Aproximadamente 50% dos pacientes com GESF evoluem para ESRD dentro de 5-10 anos e em cerca de 30% das crianças, a GESF pode recorrer após o transplante.(1) Dado o curso devastador desta doença e a natureza benigna do tratamento proposto com galactose, os benefícios antecipados superam em muito os riscos. Se eficaz, a suplementação de galactose poderia interromper a progressão da GESF, limitando o dano glomerular e impedindo a progressão da doença para ESRD. O benefício potencial de preservar a função renal e prevenir a necessidade de diálise ou transplante é significativo para ambos os participantes deste estudo e para outras crianças com GESF que podem se beneficiar da terapia com galactose no futuro.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
District of Columbia
-
Washington DC, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 2-21 anos
- GESF comprovada por biópsia ou alteração mínima com resistência a esteroides
- Presença de FSPF (definido como atividade de permeabilidade > 0,5)
- Presença de proteinúria na faixa nefrótica (proteína na urina: proporção de creatinina >2) no momento da inscrição.
- Proteinúria persistente na faixa nefrótica, apesar de estar em uso de medicamentos imunossupressores estáveis (ciclosporina, tacrolimo ou micofenolato de mofetil) por pelo menos 12 semanas e/ou proteinúria persistente na faixa nefrótica, apesar de estar em dose estável de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) por 12 semanas.
- Creatinina sérica estável (alteração inferior a 0,3 mg/dl) nos últimos 3 meses.
- Schwartz estimou (e) taxa de filtração glomerular (TFG) >60ml/min/1,73m2
Critério de exclusão:
- GESF Secundária
- Início da síndrome nefrótica na infância.
- Presença de insuficiência renal aguda (conforme definido pelos critérios de lesão renal aguda) no momento da inscrição. Essas crianças podem ser matriculadas 1 mês após a resolução da insuficiência renal aguda (IRA).
- Diminuição da função renal (aumento persistente da creatinina sérica superior a 0,3 mg/dl em relação à linha de base nos 3 meses anteriores).
- Uso de outro medicamento experimental
- Grávida ou incapaz de cumprir medidas contraceptivas em mulheres em idade reprodutiva
- eGFR < 60 ml/min por 1,73 m2
- Crianças com Galactosemia
- Crianças com diabetes tipo 1 ou 2
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Galactose
A galactose oral será administrada na dose de 0,2 gm/kg/dose duas vezes ao dia (BID) até um máximo de 15 g BID por um período de 16 semanas.
|
A galactose oral será iniciada na dose de 0,2 gm/kg/dose duas vezes ao dia até um máximo de 15 g BID por um período de 4 meses.
A dose prescrita de pó de D-galactose será distribuída aos indivíduos em pacotes, misturada com 4 onças de água e consumida por via oral.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fator de permeabilidade da glomeruloesclerose segmentar focal (FSPF)
Prazo: 16 semanas
|
O FSPF é relatado em relação à sua indução de permeabilidade glomerular à albumina (Palb) de glomérulos isolados em uma faixa de 0 a 1, com 0 indicativo de glomérulos normais e 1 indicativo de lesão da barreira de permeabilidade.
Os resultados serão considerados clinicamente significativos se os seguintes critérios forem atendidos em resposta à terapia de galactose oral na semana 16: Redução de FSPF para <0,5 Palb ou diminuição de FSPF em > 0,3 Palb.
|
16 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Número de participantes que alcançaram remissão completa ou parcial em 16 semanas
Prazo: 16 semanas
|
Os resultados serão considerados clinicamente significativos se os seguintes critérios forem atendidos em resposta à terapia oral com galactose na semana 16.
A remissão completa é definida como (razão de Proteína na Urina:Creatinina [UPC] <0,2 g/g).
A remissão parcial é definida como UPC 0,2-2 g/g.
|
16 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Asha Moudgil, MD, Children's National Research Institute
- Diretor de estudo: Kristen Sgambat, MS, RD, Children's National Research Institute
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Trachtman H, Greenbaum LA, McCarthy ET, Sharma M, Gauthier BG, Frank R, Warady B, Savin VJ. Glomerular permeability activity: prevalence and prognostic value in pediatric patients with idiopathic nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis. 2004 Oct;44(4):604-10.
- Fine RN. Recurrence of nephrotic syndrome/focal segmental glomerulosclerosis following renal transplantation in children. Pediatr Nephrol. 2007 Apr;22(4):496-502. doi: 10.1007/s00467-006-0361-6. Epub 2006 Dec 21.
- Srivastava T, Simon SD, Alon US. High incidence of focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic syndrome of childhood. Pediatr Nephrol. 1999 Jan;13(1):13-8. doi: 10.1007/s004670050555.
- Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1387-401. doi: 10.1056/NEJMra052131. No abstract available.
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- Savin VJ, McCarthy ET, Sharma R, Charba D, Sharma M. Galactose binds to focal segmental glomerulosclerosis permeability factor and inhibits its activity. Transl Res. 2008 Jun;151(6):288-92. doi: 10.1016/j.trsl.2008.04.001. Epub 2008 May 2.
- Savin VJ, Sharma R, Sharma M, McCarthy ET, Swan SK, Ellis E, Lovell H, Warady B, Gunwar S, Chonko AM, Artero M, Vincenti F. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 1996 Apr 4;334(14):878-83. doi: 10.1056/NEJM199604043341402.
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- Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, Eng CM, Desnick RJ. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry's disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med. 2001 Jul 5;345(1):25-32. doi: 10.1056/NEJM200107053450104. No abstract available.
- Genkinger JM, Hunter DJ, Spiegelman D, Anderson KE, Beeson WL, Buring JE, Colditz GA, Fraser GE, Freudenheim JL, Goldbohm RA, Hankinson SE, Koenig KL, Larsson SC, Leitzmann M, McCullough ML, Miller AB, Rodriguez C, Rohan TE, Ross JA, Schatzkin A, Schouten LJ, Smit E, Willett WC, Wolk A, Zeleniuch-Jacquotte A, Zhang SM, Smith-Warner SA. A pooled analysis of 12 cohort studies of dietary fat, cholesterol and egg intake and ovarian cancer. Cancer Causes Control. 2006 Apr;17(3):273-85. doi: 10.1007/s10552-005-0455-7.
- Qin LQ, Xu JY, Wang PY, Hashi A, Hoshi K, Sato A. Milk/dairy products consumption, galactose metabolism and ovarian cancer: meta-analysis of epidemiological studies. Eur J Cancer Prev. 2005 Feb;14(1):13-9. doi: 10.1097/00008469-200502000-00003.
- De Smet E, Rioux JP, Ammann H, Deziel C, Querin S. FSGS permeability factor-associated nephrotic syndrome: remission after oral galactose therapy. Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep;24(9):2938-40. doi: 10.1093/ndt/gfp278. Epub 2009 Jun 9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 4657
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