Essai contrôlé randomisé pour évaluer les effets du lacosamide sur le sommeil et l'éveil chez les adultes atteints d'épilepsie focale

1.1. Contexte L'épilepsie est un trouble courant qui touche environ 1 % de la population, dont près de 2 millions de personnes aux États-Unis. La somnolence diurne excessive (EDS) est la plainte la plus courante des personnes épileptiques, signalée dans 50 % des cas. Le SED a longtemps été attribué aux effets des médicaments antiépileptiques (DEA) et des convulsions, mais cette hypothèse n'a pas été suffisamment testée. Ces dernières années, les troubles primaires du sommeil, tels que l'apnée du sommeil, ont été identifiés comme des contributeurs potentiels. Une étude récente basée sur un questionnaire portant sur 486 adultes épileptiques a révélé une prévalence deux fois plus élevée de troubles du sommeil chez les patients par rapport aux témoins appariés selon l'âge (39 % contre 18 %). La présence d'un trouble du sommeil affecte négativement la qualité de vie (QOL) chez les personnes atteintes d'épilepsie.

Malgré la fréquence de l'EDS chez les personnes atteintes d'épilepsie, étonnamment peu ont tenté de mesurer objectivement cette plainte. Dans une étude présentée lors de la réunion annuelle 2007 de l'American Academy of Sleep Medicine (AASM) par les chercheurs de cette proposition, la prévalence de l'EDS chez 92 patients épileptiques a été évaluée à l'aide de trois mesures : l'EDS autodéclaré, l'échelle de somnolence d'Epworth ( ESS), un outil de dépistage subjectif utilisé dans les cliniques du sommeil, et le test de latence d'endormissement multiple (MSLT), la mesure objective de référence de la somnolence diurne. Soixante-douze pour cent des sujets ont approuvé l'EDS (se sentir excessivement somnolent au moins quelques jours par semaine au cours des 6 derniers mois), 37% avaient des scores ESS anormaux (> 10) et 62% avaient des MSLT anormaux (latence moyenne du sommeil [MSL] < 8 min). La MSL était inférieure à 5 minutes, comparable à celle des patients narcoleptiques, dans 36 % des cas. La corrélation entre l'EDS autodéclaré et le MSL était faible. Cependant, comme cela a été constaté dans des études antérieures sur des populations endormies, une meilleure corrélation entre l'ESS et le MSL a été trouvée. Parmi les plus grandes séries d'épilepsie utilisant l'ESS, 11 à 28 % des patients avaient des scores supérieurs à 10, suggérant la présence d'EDS.

La somnolence diurne excessive est un prédicteur négatif de la qualité de vie chez les patients souffrant de troubles du sommeil et est probablement la plainte la plus importante et la plus négligée des personnes atteintes d'épilepsie. À ce jour, aucun essai bien conçu n'a exploré l'impact d'un traitement antiépileptique spécifique sur l'éveil, bien que les effets sédatifs de la plupart des agents actuellement disponibles aient été démontrés par de petites séries et une expérience clinique. La présente étude est proposée pour mesurer objectivement les effets du lacosamide (LCM) sur le sommeil et l'éveil chez les patients adultes atteints d'épilepsie focale.

1.2. Agent expérimental Le lacosamide ([R]-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) appartient à une nouvelle classe d'acides aminés fonctionnalisés. Il a été démontré dans des modèles animaux qu'il possède des propriétés antiépileptiques, éventuellement par deux mécanismes d'action distincts et nouveaux. Comme beaucoup d'autres DEA, le LCM a un effet sur les canaux sodiques voltage-dépendants. Mais contrairement aux autres DEA, le LCM améliore la lente inactivation de ces canaux. Le LCM interagit également avec la protéine-2 médiatrice de la réponse à la collapsine (CRMP-2) qui peut représenter un autre mécanisme nouveau, non reconnu auparavant dans le développement des AED.

Le lacosamide 200-400 mg/jour est approuvé aux États-Unis et en Europe dans des formulations orales et IV comme traitement d'appoint chez les adultes souffrant de crises focales.

2.0 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE Objectif principal Déterminer l'effet du LCM sur l'éveil chez les adultes atteints d'épilepsie focale en comparant le changement entre la visite 4 et la ligne de base de l'ESS chez les sujets randomisés pour le LCM par rapport au placebo.

Objectifs secondaires

1. Déterminer l'effet du LCM sur l'éveil chez les adultes atteints d'épilepsie focale en comparant le changement entre la visite 4 et la ligne de base du MSL du test de maintien de l'éveil (MWT) chez les sujets randomisés pour le LCM par rapport au placebo.
2. Déterminer l'impact de la LCM sur le sommeil à l'aide de la polysomnographie ambulatoire (PSG) en comparant l'efficacité du sommeil (SE ; durée totale du sommeil/durée totale d'enregistrement) entre la visite 4 et la ligne de base chez les sujets randomisés pour la LCM par rapport au placebo.
3. Comparer l'évolution de la fatigue à l'aide de l'échelle de gravité de la fatigue (FSS) entre la visite 4 et la ligne de base chez les sujets randomisés pour le LCM par rapport au placebo.
4. Comparer l'évolution de la qualité de vie liée à la santé et au sommeil entre la visite 4 et la ligne de base chez les sujets randomisés pour le LCM par rapport au placebo.

3.0 CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'un essai de phase IV, randomisé, monocentrique de LCM chez des sujets adultes atteints d'épilepsie focale. Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion et qui prennent des doses stables de 1 ou 2 antiépileptiques commercialisés pendant au moins 4 semaines seront randomisés selon un schéma en double aveugle 4: 1 pour recevoir respectivement LCM 400 mg / jour ou placebo. À la fin de la phase de traitement, les sujets auront la possibilité d'entrer dans une phase d'extension au cours de laquelle ils recevront du LCM titré à 400 mg/jour.

4.0 MÉDICAMENT À L'ÉTUDE Les sujets seront randomisés pour recevoir du LCM ou un placebo de conditionnement identique. Une titration en retour en 1 étape de LCM 100 mg/jour ou d'un placebo sera autorisée en cas d'événement indésirable (EI) intolérable à la fin de la phase de traitement.

Un schéma de randomisation bloquée sera développé et utilisé pour affecter les sujets au traitement actif ou au placebo dans un rapport de 4:1. Les blocs seront de taille aléatoire, ne dépassant pas 10, et assureront un équilibre approprié des groupes de traitement à mi-parcours de l'inscription et de la fin de l'étude.

5.0 PROCÉDURES D'ÉTUDE

5.1 Évaluations de l'étude

5.1.1 Échelle d'apnée du sommeil du questionnaire sur les troubles du sommeil (SA/SDQ) Dans le cadre du processus de dépistage, les sujets rempliront le SA/SDQ, un instrument validé qui évalue la probabilité de souffrir d'apnée obstructive du sommeil (SAOS) en fonction de variables telles que le ronflement bruyant, l'âge, l'indice de masse corporelle, le tabagisme et l'hypertension. Dans la validation originale, les seuils de 32 ou plus pour les femmes et de 36 ou plus pour les hommes étaient bien corrélés avec un diagnostic d'AOS par PSG.

Les procédures suivantes (évaluations subjectives, prélèvements sanguins et tests de sommeil seront effectuées au départ (visite 2 - fenêtre de 2 semaines) et aux visites 3 (LCM 200 mg/jour) et 4 (400 mg/jour) au moins 11 jours mais pas plus de 21 jours après la visite précédente (au moins 11 jours après l'ajustement posologique précédent afin d'assurer un état d'équilibre).

5.1.2 PSG ambulatoire La PSG ambulatoire de nuit sera réalisée à l'aide du Sapphire PSG ™, Cleveland Medical Devices, Inc. Le système enregistre l'électroencéphalographie (EEG ; F3/4, C3/4, O1/2), l'électro-oculographie (EOG ; E1, E2), l'électromyographie du menton (EMG ; 3 canaux), l'EMG des jambes (4 canaux), la thermistance et la pression transducteur, effort respiratoire (RIP), ronflement, électrocardiogramme, oxymétrie de pouls et position du corps. La surveillance PSG à distance avec vidéo sera effectuée à l'aide de DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Test de maintien de l'éveil (MWT) Le MWT est une modification du MSLT plus populaire, la mesure objective de référence de la somnolence diurne. Le MSLT est destiné à mesurer la tendance physiologique au sommeil dans des conditions standardisées. Il est basé sur la prémisse que le degré de somnolence est reflété par la latence d'endormissement. Le MWT est destiné à mesurer la capacité d'une personne à maintenir l'éveil dans des conditions standardisées et relativement sédentaires.

5.1.4 Évaluations subjectives du sommeil Échelle de somnolence d'Epworth (ESS) : L'ESS est un questionnaire auto-administré en huit points qui mesure la propension subjective au sommeil diurne d'un sujet. On demande aux sujets quelle est leur probabilité de s'assoupir ou de s'endormir dans 8 situations spécifiques telles que regarder la télévision ou conduire une voiture (jamais, léger, modéré, élevé : 0-3), avec des scores totaux allant de 0 à 24. Il a une grande fiabilité test-retest et un haut niveau de cohérence interne. Un score ESS supérieur à 10 est considéré comme indicatif d'EDS.

L'EDS autodéclaré est classé comme une réponse par Oui ou Non à la question : Vous êtes-vous senti excessivement somnolent au moins quelques jours par semaine au cours des 2 dernières semaines ?

Échelle de gravité de la fatigue (FSS) : La FSS est une méthode validée d'évaluation de la fatigue. Il est composé de 9 items qui sont notés selon une échelle de type Likert de 1 à 7, où 1 indique aucune déficience et 7 indique une déficience sévère. Les réponses aux items individuels sont comptées pour produire un score total.

5.1.5 Journal des crises et du sommeil Les sujets enregistreront les heures de sommeil et de réveil et quantifieront et caractériseront les crises dans des journaux développés pour l'essai. La fréquence quotidienne moyenne des crises, à l'exclusion des auras, entre le départ et la visite 4 sera calculée.

5.1.6 Évaluations des événements indésirables Profil des événements indésirables (AEP) : L'AEP est un questionnaire spécifique à l'épilepsie en 19 points conçu pour surveiller la fréquence des EI courants associés aux DEA. Les sujets évaluent la fréquence des problèmes ou des effets secondaires sur une échelle de 1 (Jamais) à 4 (Toujours ou souvent).

Questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) : Le PHQ-9 est une échelle de dépression en 9 points basée sur les critères diagnostiques des troubles dépressifs majeurs du Manuel diagnostique et statistique, quatrième édition (DSM-IV). Il est utilisé dans le diagnostic de la dépression et le suivi des traitements impactant la dépression. Un score de 10 et plus indique une dépression modérée à sévère. Le PHQ-9 discrimine bien les individus avec et sans troubles dépressifs.

5.1.7 Évaluations de la qualité de vie Qualité de vie en cas d'épilepsie (QOLIE-31) : Le QOLIE-31 est une enquête en 31 points sur la qualité de vie liée à la santé des adultes épileptiques. L'enquête est dérivée d'un instrument plus long de 89 items.

Inventaire de la qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) : Le PSQI est un questionnaire d'auto-évaluation permettant de mesurer la qualité subjective du sommeil. Un score global est produit qui représente la somme de sept scores composants, chacun traitant d'un aspect spécifique de la qualité subjective du sommeil.

Questionnaire sur les résultats fonctionnels du sommeil (FOSQ) : le FOSQ est un questionnaire auto-administré de 30 items qui offre une mesure de l'état fonctionnel en ce qui concerne l'impact de la somnolence diurne sur les activités quotidiennes. Il mesure l'effet sur le niveau d'activité, la vigilance, l'intimité et les relations sexuelles, la productivité générale et les résultats sociaux.

5.2 Les sujets auront 5 ou 6 visites Visite 1 (phase de base - 2 semaines) Visite 2 (randomisation, début de la phase de traitement - au moins 2 semaines après la visite 1 sans dépasser 8 semaines) Visite 3 (phase de traitement, LCM 200 mg/ jour - 11 -21 jours après la visite 2) Visite 4 (Phase de traitement, LCM 400 mg/jour - 11-21 jours après la visite 3)

À la fin de toutes les procédures d'étude, les sujets se verront offrir la possibilité d'entrer dans une phase d'extension de 4 semaines ou une phase de réduction de 2 semaines. Dans la phase d'extension, les enquêteurs et les sujets resteront aveugles à l'affectation initiale du groupe, mais tous les sujets seront traités avec LCM. Les sujets du bras LCM continueront à prendre 400 mg/jour. Ceux du bras placebo subiront un programme de titration de 4 semaines. Tous les sujets continueront à tenir un journal des crises et du sommeil.

Les sujets qui refusent de participer à la phase d'extension subiront une phase de réduction de 2 semaines au cours de laquelle la LCM sera réduite de 200 mg/jour par semaine.

Visite 5 (visite finale pour les non-prolongateurs, début de la phase d'extension - 0-21 jours après la visite 4) Pour les sujets choisissant d'entrer dans la phase d'extension, seules des évaluations subjectives seront effectuées au moins 4 jours après le début du LCM 200 mg/jour pour assurer le test est terminé après avoir atteint un état stable.

Visite 6 (visite finale de la phase d'extension - 26 à 42 jours après la visite 5)