Gerandomiseerde gecontroleerde studie om effecten van lacosamide op slapen en waken te beoordelen bij volwassenen met focale epilepsie

1.1. Achtergrond Epilepsie is een veel voorkomende aandoening die ongeveer 1% van de bevolking treft, waaronder bijna 2 miljoen mensen in de Verenigde Staten. Overmatige slaperigheid overdag (EDS) is de meest voorkomende klacht van mensen met epilepsie, gemeld in maar liefst 50% van de gevallen. EDS is lang toegeschreven aan de effecten van anti-epileptica (AED's) en toevallen, maar deze veronderstelling is niet voldoende getest. In de afgelopen jaren zijn primaire slaapstoornissen, zoals slaapapneu, geïdentificeerd als mogelijke oorzaken. Een recent, op vragenlijsten gebaseerd onderzoek onder 486 volwassenen met epilepsie vond een tweemaal zo hoge prevalentie van slaapstoornissen bij patiënten in vergelijking met controles van dezelfde leeftijd (39% versus 18%). De aanwezigheid van een slaapstoornis heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven (QOL) bij mensen met epilepsie.

Ondanks de frequentie van EDS bij mensen met epilepsie, hebben verrassend weinig mensen geprobeerd deze klacht objectief te meten. In een studie die door de onderzoekers van dit voorstel werd gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) in 2007, werd de prevalentie van EDS onder 92 epilepsiepatiënten beoordeeld met behulp van drie metingen: zelfgerapporteerde EDS, de Epworth Sleepiness Scale ( ESS), een subjectieve screeningstool die wordt gebruikt in slaapklinieken, en de multiple sleep latency test (MSLT), de gouden standaard objectieve meting van slaperigheid overdag. Tweeënzeventig procent van de proefpersonen onderschreef EDS (zich de afgelopen 6 maanden minstens een paar dagen per week overmatig slaperig voelen), 37% had abnormale ESS-scores (> 10) en 62% had abnormale MSLT's (mean sleep latency [MSL] < 8 minuten). De MSL was minder dan 5 minuten, vergelijkbaar met die van patiënten met narcolepsie, in 36% van de gevallen. De correlatie tussen zelfgerapporteerde EDS en de MSL was slecht. Echter, zoals gevonden in eerdere studies in slaappopulaties, werd een betere correlatie gevonden tussen de ESS en MSL. Van de grotere epilepsieseries die de ESS gebruikten, had 11-28% van de patiënten scores hoger dan 10, wat wijst op de aanwezigheid van EDS.

Overmatige slaperigheid overdag is een negatieve voorspeller van kwaliteit van leven bij patiënten met slaapstoornissen en is waarschijnlijk de belangrijkste, over het hoofd geziene klacht van mensen met epilepsie. Tot op heden hebben geen goed opgezette onderzoeken de impact van specifieke AED-therapie op waakzaamheid onderzocht, hoewel de sederende effecten van de meeste van de momenteel beschikbare middelen zijn aangetoond door middel van kleine series en klinische ervaring. De huidige studie wordt voorgesteld om de effecten van lacosamide (LCM) op slaap en waakzaamheid objectief te meten bij volwassen patiënten met focale epilepsie.

1.2. Onderzoeksmiddel Lacosamide ([R]-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) behoort tot een nieuwe klasse van gefunctionaliseerde aminozuren. In diermodellen is aangetoond dat het anti-epileptische eigenschappen heeft, mogelijk door twee verschillende en nieuwe werkingsmechanismen. Net als veel andere AED's heeft LCM een effect op spanningsafhankelijke natriumkanalen. Maar in tegenstelling tot andere AED's verbetert LCM de langzame inactivering van deze kanalen. LCM interageert ook met collapsin-response mediator protein-2 (CRMP-2), dat mogelijk een ander nieuw mechanisme vertegenwoordigt dat niet eerder werd herkend in de ontwikkeling van AED.

Lacosamide 200-400 mg/dag is goedgekeurd in de VS en in Europa in orale en intraveneuze formuleringen als aanvullende therapie bij volwassenen met focale aanvallen.

2.0 ONDERZOEKDOELSTELLINGEN Primaire doelstelling Vaststellen van het effect van LCM op wakkerheid bij volwassenen met focale epilepsie door de verandering tussen bezoek 4 en baseline in de ESS te vergelijken bij proefpersonen gerandomiseerd naar LCM versus placebo.

Secundaire doelstellingen

1. Om het effect van LCM op waakzaamheid bij volwassenen met focale epilepsie te bepalen door de verandering tussen bezoek 4 en baseline in MSL van de Maintenance of Wakefulness Test (MWT) te vergelijken bij proefpersonen gerandomiseerd naar LCM versus placebo.
2. Om de impact van LCM op de slaap te bepalen met behulp van ambulante polysomnografie (PSG) door de slaapefficiëntie (SE; totale slaaptijd/totale opnametijd) te vergelijken tussen Bezoek 4 en baseline bij proefpersonen gerandomiseerd naar LCM versus placebo.
3. Om verandering in vermoeidheid te vergelijken met behulp van de Fatigue Severity Scale (FSS) tussen bezoek 4 en baseline bij proefpersonen gerandomiseerd naar LCM versus placebo.
4. Om verandering in gezondheids- en slaapgerelateerde kwaliteit van leven te vergelijken tussen Bezoek 4 en baseline bij proefpersonen gerandomiseerd naar LCM versus placebo.

3.0 ONDERZOEKSOPZET Dit is een gerandomiseerde fase IV-studie in één centrum van LCM bij volwassen proefpersonen met focale epilepsie. Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen en gedurende ten minste 4 weken stabiele doses van 1 of 2 op de markt verkrijgbare AED's gebruiken, worden in een dubbelblind 4:1-schema gerandomiseerd naar respectievelijk LCM 400 mg/dag of placebo. Aan het einde van de behandelingsfase hebben proefpersonen de mogelijkheid om een ​​verlengingsfase in te gaan waarbij ze LCM getitreerd tot 400 mg/dag krijgen.

4.0 STUDIEDRUG Proefpersonen worden gerandomiseerd naar LCM of identiek verpakte placebo. Een stapsgewijze terugtitratie van LCM 100 mg/dag of placebo is toegestaan ​​in het geval van een onaanvaardbare bijwerking (AE) aan het einde van de behandelingsfase.

Er zal een geblokkeerd randomisatieschema worden ontwikkeld en gebruikt om proefpersonen toe te wijzen aan actieve behandeling of placebo in een verhouding van 4:1. Blokken zullen van willekeurige grootte zijn, niet groter dan 10, en zullen zorgen voor een juiste balans tussen behandelingsgroepen halverwege de inschrijving en voltooiing van de studie.

5.0 STUDIEPROCEDURES

5.1 Studiebeoordelingen

5.1.1 Slaapapneu-schaal van de vragenlijst over slaapstoornissen (SA/SDQ) Als onderdeel van het screeningproces vullen proefpersonen de SA/SDQ in, een gevalideerd instrument dat de waarschijnlijkheid van obstructieve slaapapneu (OSA) beoordeelt op basis van variabelen zoals luid snurken, leeftijd, body mass index, tabaksgebruik en hypertensie. In de oorspronkelijke validatie correleerden cut-offs van 32 of hoger voor vrouwen en 36 of hoger voor mannen goed met een diagnose van OSA door PSG.

De volgende procedures (subjectieve beoordelingen, bloedafname en slaaptesten) worden uitgevoerd bij baseline (bezoekvenster van 2-2 weken) en bij bezoeken 3 (LCM 200 mg/dag) en 4 (400 mg/dag) ten minste 11 dagen maar niet langer dan 21 dagen na het vorige bezoek (minstens 11 dagen na de vorige dosisaanpassing om een ​​stabiele toestand te verzekeren).

5.1.2 Ambulante PSG Nachtelijke ambulante PSG zal worden uitgevoerd met behulp van de Sapphire PSG ™, Cleveland Medical Devices, Inc. Het systeem registreert elektro-encefalografie (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektro-oculografie (EOG; E1, E2), kin-elektromyografie (EMG; 3 kanalen), been-EMG (4 kanalen), thermister en druk transducer, ademhalingsinspanning (RIP), snurken, ECG, pulsoximetrie en lichaamspositie. PSG-monitoring op afstand met video wordt uitgevoerd met behulp van DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Onderhoud van waakzaamheidstest (MWT) De MWT is een aanpassing van de meer populaire MSLT, de gouden standaard objectieve meting van slaperigheid overdag. De MSLT is bedoeld om de fysiologische slaapneiging onder gestandaardiseerde omstandigheden te meten. Het is gebaseerd op het uitgangspunt dat de mate van slaperigheid wordt weerspiegeld door slaaplatentie. De MWT is bedoeld om iemands vermogen te meten om wakker te blijven onder gestandaardiseerde, relatief sedentaire omstandigheden.

5.1.4 Subjectieve slaapbeoordelingen Epworth Sleepiness Scale (ESS): De ESS is een zelf in te vullen vragenlijst van acht items die de subjectieve neiging tot slapen overdag meet. Proefpersonen wordt gevraagd hoe groot de kans is dat ze in slaap vallen of in slaap vallen in 8 specifieke situaties, zoals televisie kijken of autorijden (nooit, licht, matig, hoog: 0-3), met totaalscores van 0-24. Het heeft een hoge test-hertestbetrouwbaarheid en een hoge mate van interne consistentie. Een ESS-score hoger dan 10 wordt beschouwd als indicatief voor EDS.

Zelfgerapporteerde EDS wordt gecategoriseerd als een antwoord van Ja of Nee op de vraag: Hebt u zich de afgelopen 2 weken minstens een paar dagen per week overmatig slaperig gevoeld?

Fatigue Severity Scale (FSS): De FSS is een gevalideerde methode om vermoeidheid te beoordelen. Het bestaat uit 9 items die worden beoordeeld volgens een Likert-schaal van 1 tot 7, waarbij 1 staat voor geen beperking en 7 voor ernstige beperking. Antwoorden op individuele items worden opgeteld om een ​​totaalscore te produceren.

5.1.5 Inbeslagname- en slaaplogboek De proefpersonen zullen slaap- en waaktijden registreren en aanvallen kwantificeren en karakteriseren in logboeken die voor het onderzoek zijn ontwikkeld. De gemiddelde dagelijkse aanvalsfrequentie, exclusief aura's, tussen baseline en bezoek 4 wordt berekend.

5.1.6 Adverse Events Assessments Adverse Event Profile (AEP): De AEP is een epilepsiespecifieke vragenlijst met 19 items die is ontworpen om de frequentie van veelvoorkomende bijwerkingen geassocieerd met AED's te controleren. Proefpersonen beoordelen de frequentie van problemen of bijwerkingen op een schaal van 1 (nooit) tot 4 (altijd of vaak).

Patiëntgezondheidsvragenlijst (PHQ-9): De PHQ-9 is een depressieschaal met 9 items, gebaseerd op de diagnostische criteria voor depressieve stoornissen in de Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition (DSM-IV). Het wordt gebruikt bij de diagnose van depressie en het volgen van behandelingen die van invloed zijn op depressie. Een score van 10 en hoger duidt op een matige tot ernstige depressie. De PHQ-9 maakt goed onderscheid tussen personen met en zonder depressieve stoornissen.

5.1.7 Quality of Life Assessments Kwaliteit van leven bij epilepsie (QOLIE-31): De QOLIE-31 is een onderzoek met 31 items naar de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van volwassenen met epilepsie. Het onderzoek is afgeleid van een langer instrument met 89 items.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): De PSQI is een zelfbeoordelingsvragenlijst voor het meten van de subjectieve slaapkwaliteit. Er wordt een globale score geproduceerd die de som vertegenwoordigt van zeven componentscores, die elk een specifiek aspect van de subjectieve slaapkwaliteit behandelen.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): De FOSQ is een zelf in te vullen vragenlijst van 30 items die een meting biedt van de functionele status in relatie tot de impact van slaperigheid overdag op dagelijkse activiteiten. Het meet het effect op activiteitenniveau, waakzaamheid, intimiteit en seksuele relaties, algemene productiviteit en sociaal resultaat.

5.2 Proefpersonen krijgen 5 of 6 bezoeken Bezoek 1 (basislijnfase - 2 weken) Bezoek 2 (randomisatie, start van behandelingsfase - ten minste 2 weken na bezoek 1 mag niet langer dan 8 weken duren) Bezoek 3 (behandelingsfase, LCM 200 mg/ dag - 11 -21 dagen na bezoek 2) Bezoek 4 (behandelingsfase, LCM 400 mg/dag - 11-21 dagen na bezoek 3)

Na afronding van alle onderzoeksprocedures krijgen proefpersonen de mogelijkheid om een ​​verlengingsfase van 4 weken of een afbouwfase van 2 weken in te gaan. In de verlengingsfase blijven de onderzoekers en proefpersonen blind voor de initiële groepsopdracht, maar alle proefpersonen worden behandeld met LCM. Proefpersonen in de LCM-arm gaan door met 400 mg/dag. Degenen in de placebo-arm ondergaan een titratieschema van 4 weken. Alle proefpersonen zullen een aanvals- en slaapdagboek blijven bijhouden.

Proefpersonen die weigeren deel te nemen aan de verlengingsfase ondergaan een afbouwfase van 2 weken waarbij LCM wordt afgebouwd met 200 mg/dag per week.

Bezoek 5 (laatste bezoek voor niet-extenders, begin van verlengingsfase - 0-21 dagen na bezoek 4) Voor proefpersonen die ervoor kiezen om de verlengingsfase in te gaan, zullen alleen subjectieve beoordelingen worden uitgevoerd ten minste 4 dagen na aanvang van LCM 200 mg/dag om testen te garanderen is voltooid na het bereiken van een stabiele toestand.

Bezoek 6 (verlengingsfase laatste bezoek - 26- 42 dagen na bezoek 5)