국소 간질이 있는 성인의 수면 및 각성에 대한 라코사미드의 효과를 평가하기 위한 무작위 통제 시험

1.1. 배경 간질은 미국에서 거의 200만 명을 포함하여 인구의 약 1%에 영향을 미치는 흔한 장애입니다. 과도한 주간 졸림증(EDS)은 간질 환자의 가장 흔한 증상이며 사례의 50%에서 보고됩니다. EDS는 오랫동안 항간질제(AED)와 발작의 영향으로 여겨져 왔지만 이 가정은 충분히 검증되지 않았습니다. 최근 몇 년 동안 수면 무호흡증과 같은 일차 수면 장애가 잠재적 원인으로 확인되었습니다. 간질이 있는 성인 486명을 대상으로 한 최근 설문지 기반 연구에서는 연령이 일치하는 대조군에 비해 환자의 수면 장애 유병률이 2배 더 높은 것으로 나타났습니다(39% 대 18%). 수면 장애의 존재는 간질 환자의 삶의 질(QOL)에 부정적인 영향을 미칩니다.

간질 환자의 EDS 빈도에도 불구하고 놀랍게도 이 불만을 객관적으로 측정하려고 시도한 사람은 거의 없습니다. 이 제안의 조사관이 2007년 미국 수면 의학회(AASM) 연례 회의에서 발표한 연구에서 92명의 간질 환자 중 EDS 유병률을 다음 세 가지 측정 방법을 사용하여 평가했습니다. 수면 클리닉에서 사용되는 주관적 선별 도구인 ESS), 주간 졸음의 금본위제 객관적 측정인 다중 수면 잠복기 검사(MSLT)가 있습니다. 피험자의 72%가 EDS(지난 6개월 동안 주당 최소 며칠 이상 지나치게 졸린 느낌)를 승인했고, 37%는 비정상적인 ESS 점수(> 10)를 보였고, 62%는 비정상적인 MSLT(평균 수면 잠복기[MSL])를 보였습니다. < 8분). MSL은 36%의 경우에서 기면증 환자와 비슷한 5분 미만이었습니다. 자가 보고된 EDS와 MSL 사이의 상관관계는 좋지 않았습니다. 그러나 수면 인구에 대한 이전 연구에서 발견된 바와 같이 ESS와 MSL 사이의 더 나은 상관관계가 발견되었습니다. ESS를 사용하는 더 큰 간질 시리즈 중에서 환자의 11-28%가 10보다 큰 점수를 받았으며 이는 EDS의 존재를 시사합니다.

과도한 주간 졸음은 수면 장애 환자의 삶의 질을 예측하는 부정적인 요인이며 간질 환자가 간과하는 가장 중요한 문제일 수 있습니다. 현재까지 특정 AED 요법이 각성에 미치는 영향을 조사한 잘 설계된 시험은 없지만 현재 사용 가능한 대부분의 약제의 진정 효과는 소규모 시리즈 및 임상 경험을 통해 입증되었습니다. 현재 연구는 국소 간질이 있는 성인 환자의 수면 및 각성에 대한 라코사미드(LCM)의 효과를 객관적으로 측정하기 위해 제안되었습니다.

1.2. 연구 제제 라코사미드([R]-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드)는 기능화된 아미노산의 새로운 부류에 속합니다. 두 가지 독특하고 새로운 작용 메커니즘에 의해 항간질 특성을 갖는 것으로 동물 모델에서 나타났습니다. 다른 많은 AED와 마찬가지로 LCM은 전압 게이트 나트륨 채널에 영향을 미칩니다. 그러나 다른 AED와 달리 LCM은 이러한 채널의 느린 비활성화를 향상시킵니다. LCM은 또한 AED 개발에서 이전에 인식되지 않은 다른 새로운 메커니즘을 나타낼 수 있는 CRMP-2(collapsin-response mediator protein-2)와 상호 작용합니다.

라코사미드 200-400mg/일은 미국과 유럽에서 국소 발작이 있는 성인의 보조 요법으로 경구 및 IV 제제로 승인되었습니다.

2.0 연구 목적 1차 목적 LCM 대 위약으로 무작위 배정된 피험자의 ESS 기준선과 방문 4 사이의 변화를 비교함으로써 국소 간질이 있는 성인의 각성에 대한 LCM의 효과를 결정하기 위함.

보조 목표

1. LCM 대 위약에 무작위 배정된 피험자에서 각성 유지 검사(MWT)의 MSL 기준선과 방문 4 사이의 변화를 비교함으로써 국소 간질이 있는 성인의 각성에 대한 LCM의 효과를 결정하기 위함.
2. LCM 대 위약으로 무작위 배정된 피험자에서 방문 4와 기준선 사이의 수면 효율(SE; 총 수면 시간/총 기록 시간)을 비교함으로써 보행 수면다원검사(PSG)를 사용하여 LCM이 수면에 미치는 영향을 결정하기 위함.
3. LCM 대 위약으로 무작위 배정된 피험자에서 방문 4와 기준선 사이의 Fatigue Severity Scale(FSS)을 사용하여 피로의 변화를 비교하기 위함.
4. LCM 대 위약으로 무작위 배정된 대상체에서 방문 4와 기준선 사이의 건강 및 수면 관련 QOL의 변화를 비교하기 위함.

3.0 연구 설계 이것은 국소 간질이 있는 성인 피험자를 대상으로 한 LCM의 4상, 무작위, 단일 센터 시험입니다. 포함 기준을 충족하고 최소 4주 동안 1개 또는 2개의 시판 AED를 안정적인 용량으로 복용하는 피험자는 이중 맹검, 4:1 방식으로 각각 LCM 400mg/일 또는 위약으로 무작위 배정됩니다. 치료 단계가 끝날 때 피험자는 확장 단계에 들어갈 수 있는 옵션을 가지게 되며 이에 따라 400mg/일로 적정된 LCM을 받게 됩니다.

4.0 연구 약물 피험자는 LCM 또는 동일하게 포장된 위약에 무작위 배정됩니다. 1단계 역적정 LCM 100mg/일 또는 위약은 치료 단계 종료 시 견딜 수 없는 부작용(AE)의 경우 허용됩니다.

4:1 비율로 피험자를 활성 치료 또는 위약에 할당하기 위해 차단된 무작위배정 체계가 개발되고 사용될 것입니다. 블록은 10개를 초과하지 않는 무작위 크기이며 등록 및 연구 완료 중간점에서 치료 그룹의 적절한 균형을 보장합니다.

5.0 연구 절차

5.1 연구 평가

5.1.1 수면 장애 설문지(SA/SDQ)의 수면 무호흡 척도 선별 과정의 일부로 피험자는 시끄러운 코골이, 나이, 체질량 지수, 흡연 및 고혈압. 최초 검증에서 컷오프가 여성의 경우 32 이상, 남성의 경우 36 이상인 경우 PSG에 의한 OSA 진단과 높은 상관관계가 있었습니다.

다음 절차(주관적 평가, 혈액 샘플링 및 수면 검사는 기준선(방문 2-2주 창) 및 방문 3(LCM 200mg/일) 및 4(400mg/일)에서 적어도 11일 동안 수행될 것입니다. 이전 방문 후 21일 이상(항정 상태를 보장하기 위해 이전 용량 조정 후 최소 11일).

5.1.2 외래 PSG 밤새 외래 PSG는 Cleveland Medical Devices, Inc.의 Sapphire PSG™를 사용하여 수행됩니다. 이 시스템은 뇌파 검사(EEG; F3/4, C3/4, O1/2), 전기 안구 검사(EOG; E1, E2), 턱 근전도 검사(EMG; 3개 채널), 다리 EMG(4개 채널), 서미스터 및 압력을 기록합니다. 변환기, 호흡 노력(RIP), 코골이, EKG, 맥박 산소 측정 및 신체 위치. 비디오를 통한 원격 PSG 모니터링은 Cleveland Medical Devices, Inc.의 DreamPort™를 사용하여 수행됩니다.

5.1.3 MWT(각성 유지 테스트) MWT는 주간 졸음의 금 표준 객관적 측정인 더 인기 있는 MSLT의 수정입니다. MSLT는 표준화된 조건에서 생리학적 수면 경향을 측정하기 위한 것입니다. 졸음의 정도는 수면 대기 시간에 반영된다는 전제에 근거합니다. MWT는 표준화된 상대적으로 앉아 있는 상태에서 깨어 있는 상태를 유지하는 능력을 측정하기 위한 것입니다.

5.1.4 주관적 수면 평가 엡워스 졸음 척도(Epworth Sleepiness Scale, ESS): ESS는 피험자의 주관적인 주간 수면 성향을 측정하는 자가 관리 8개 항목 설문지입니다. 피험자는 TV를 보거나 자동차를 타는 것과 같은 8가지 특정 상황에서 졸거나 잠이 들 가능성이 얼마나 되는지 묻고(전혀 없음, 약간, 보통, 높음: 0-3), 총 점수 범위는 0-24입니다. 검사-재검사 신뢰도가 높고 내부 일관성이 높습니다. 10보다 큰 ESS 점수는 EDS를 나타내는 것으로 간주됩니다.

자가 보고 EDS는 다음 질문에 대한 예 또는 아니오의 응답으로 분류됩니다. 지난 2주 동안 일주일에 적어도 며칠은 지나치게 졸린 적이 있습니까?

Fatigue Severity Scale(FSS): FSS는 피로를 평가하는 검증된 방법입니다. 9개 문항으로 구성되어 있으며, 1부터 7까지의 Likert식 척도에 따라 평가되며, 1은 손상 없음, 7은 심각한 손상을 나타냅니다. 개별 항목에 대한 응답을 합산하여 총점을 산출합니다.

5.1.5 발작 및 수면 기록 피험자는 수면 및 기상 시간을 기록하고 시험을 위해 개발된 기록에서 발작을 정량화하고 특성화합니다. 기준선과 방문 4 사이의 조짐을 제외한 평균 일일 발작 빈도를 계산할 것입니다.

5.1.6 부작용 평가 부작용 프로필(AEP): AEP는 AED와 관련된 일반적인 AE의 빈도를 모니터링하도록 설계된 간질 관련 19개 항목 설문지입니다. 피험자는 문제 또는 부작용의 빈도를 1(전혀 없음)에서 4(항상 또는 자주)까지의 등급으로 평가합니다.

환자 건강 설문지(PHQ-9): PHQ-9는 DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition)의 주요 우울 장애에 대한 진단 기준을 기반으로 하는 9개 항목의 우울증 척도입니다. 우울증 진단 및 우울증에 영향을 미치는 치료 모니터링에 사용됩니다. 10점 이상이면 중등도에서 중증의 우울증을 나타냅니다. PHQ-9는 우울 장애가 있는 사람과 없는 사람을 잘 구별합니다.

5.1.7 삶의 질 평가 간질 환자의 삶의 질(QOLIE-31): QOLIE-31은 간질이 있는 성인의 건강 관련 삶의 질에 대한 31개 항목 조사입니다. 설문 조사는 더 긴 89개 항목 도구에서 파생됩니다.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory(PSQI): PSQI는 주관적인 수면의 질을 측정하기 위한 자가 평가 설문지입니다. 주관적인 수면 품질의 특정 측면을 다루는 7가지 구성 요소 점수의 합계를 나타내는 전체 점수가 생성됩니다.

FOSQ(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire): FOSQ는 주간 졸음이 일상 활동에 미치는 영향과 관련하여 기능적 상태를 측정하는 자가 관리형 30개 항목 설문지입니다. 그것은 활동 수준, 경계, 친밀감 및 성적 관계, 일반적인 생산성 및 사회적 결과에 대한 영향을 측정합니다.

5.2 피험자는 5회 또는 6회 방문 방문 1(기준 단계 - 2주) 방문 2(무작위화, 치료 시작 단계 - 방문 1 후 최소 2주, 8주를 초과하지 않음) 방문 3(치료 단계, LCM 200mg/ 일 - 방문 2) 방문 11 - 21일 후 방문 4 (치료 단계, LCM 400 mg/일 - 방문 3 후 11 - 21일)

모든 연구 절차가 완료되면 피험자에게 4주 확장 단계 또는 2주 테이퍼 단계에 들어갈 수 있는 옵션이 제공됩니다. 확장 단계에서 조사자와 피험자는 초기 그룹 할당에 대해 눈이 멀게 유지되지만 모든 피험자는 LCM으로 치료됩니다. LCM 아암의 피험자는 400mg/일을 계속할 것입니다. 위약군에 있는 사람들은 4주간의 적정 일정을 거치게 됩니다. 모든 피험자는 계속해서 발작 및 수면 일기를 유지할 것입니다.

연장 단계 참여를 거부하는 피험자는 2주 테이퍼 단계를 거쳐 LCM이 주당 200mg/일씩 테이퍼링됩니다.

방문 5(비확장자를 위한 최종 방문, 연장 단계 시작 - 방문 4 후 0-21일) 연장 단계에 들어가기로 선택한 피험자의 경우, 시험을 보장하기 위해 LCM 200mg/일 개시 후 최소 4일에 주관적 평가만 수행됩니다. 안정 상태에 도달한 후 완료됩니다.

방문 6(연장 단계 최종 방문 - 방문 5 후 26-42일)