Randomizovaná kontrolovaná studie k posouzení účinků lacosamidu na spánek a bdění u dospělých s fokální epilepsií

1.1. Pozadí Epilepsie je běžná porucha postihující přibližně 1 % populace včetně téměř 2 milionů lidí ve Spojených státech. Nadměrná denní ospalost (EDS) je nejčastější stížností lidí s epilepsií, hlášena až v 50 % případů. EDS byla dlouho připisována účinkům antiepileptik (AED) a záchvatům, ale tento předpoklad nebyl dostatečně testován. V posledních letech byly jako potenciální přispěvatelé identifikovány primární poruchy spánku, jako je spánková apnoe. Nedávná dotazníková studie 486 dospělých s epilepsií zjistila 2krát vyšší prevalenci poruch spánku u pacientů ve srovnání s kontrolami stejného věku (39 % vs. 18 %). Přítomnost poruchy spánku nepříznivě ovlivňuje kvalitu života (QOL) u lidí s epilepsií.

Navzdory četnosti EDS u lidí s epilepsií se překvapivě málo lidí pokusilo objektivně změřit tento problém. Ve studii prezentované na výročním zasedání Americké akademie spánkové medicíny (AASM) v roce 2007 vyšetřovatelé tohoto návrhu byla prevalence EDS u 92 pacientů s epilepsií hodnocena pomocí tří měření: EDS, Epworth Sleepiness Scale ( ESS), subjektivní screeningový nástroj používaný ve spánkových klinikách, a vícenásobný test latence spánku (MSLT), zlatý standard objektivního měření denní spavosti. Sedmdesát dva procent subjektů podpořilo EDS (pocit nadměrné ospalosti alespoň několik dní v týdnu během posledních 6 měsíců), 37 % mělo abnormální skóre ESS (> 10) a 62 % mělo abnormální MSLT (průměrná spánková latence [MSL]). < 8 min). MSL byla kratší než 5 minut, srovnatelná s pacienty s narkolepsií, ve 36 % případů. Korelace mezi EDS a MSL byla špatná. Nicméně, jak bylo zjištěno v předchozích studiích u spánkových populací, byla nalezena lepší korelace mezi ESS a MSL. Mezi většími sériemi epilepsie s použitím ESS mělo 11–28 % pacientů skóre vyšší než 10, což naznačuje přítomnost EDS.

Nadměrná denní spavost je negativním prediktorem QOL u pacientů s poruchami spánku a je pravděpodobně nejdůležitější, přehlíženou stížností lidí s epilepsií. Dosud žádné dobře navržené studie neprozkoumaly dopad specifické terapie AED na bdělost, ačkoli sedativní účinky většiny v současnosti dostupných látek byly prokázány prostřednictvím malých sérií a klinických zkušeností. Současná studie je navržena k objektivnímu měření účinků lacosamidu (LCM) na spánek a bdění u dospělých pacientů s fokální epilepsií.

1.2. Výzkumný prostředek Lacosamid ([R]-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) patří do nové třídy funkcionalizovaných aminokyselin. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že má antiepileptické vlastnosti pravděpodobně díky dvěma odlišným a novým mechanismům účinku. Stejně jako mnoho jiných AED má LCM vliv na napěťově řízené sodíkové kanály. Na rozdíl od jiných AED však LCM zvyšuje pomalou inaktivaci těchto kanálů. LCM také interaguje s mediátorovým proteinem 2 odezvy na kolaps (CRMP-2), který může představovat další nový mechanismus, který dříve nebyl při vývoji AED rozpoznán.

Lacosamid 200-400 mg/den je schválen v USA a v Evropě v perorálních a IV formulacích jako doplňková terapie u dospělých s fokálními záchvaty.

2.0 CÍLE STUDIE Primární cíl Stanovit účinek LCM na bdělost u dospělých s fokální epilepsií porovnáním změny mezi návštěvou 4 a výchozí hodnotou v ESS u subjektů randomizovaných k LCM oproti placebu.

Sekundární cíle

1. Stanovit účinek LCM na bdělost u dospělých s fokální epilepsií porovnáním změny mezi návštěvou 4 a výchozí hodnotou v MSL testu udržení bdělosti (MWT) u subjektů randomizovaných k LCM oproti placebu.
2. Stanovit dopad LCM na spánek pomocí ambulantní polysomnografie (PSG) porovnáním účinnosti spánku (SE; celková doba spánku/celková doba záznamu) mezi návštěvou 4 a výchozí hodnotou u subjektů randomizovaných k LCM oproti placebu.
3. Porovnat změnu únavy pomocí stupnice závažnosti únavy (FSS) mezi návštěvou 4 a výchozí hodnotou u subjektů randomizovaných k LCM oproti placebu.
4. Porovnat změnu QOL související se zdravím a spánkem mezi návštěvou 4 a výchozí hodnotou u subjektů randomizovaných k LCM oproti placebu.

3.0 NÁVRH STUDIE Toto je fáze IV, randomizovaná, jednocentrová studie LCM u dospělých jedinců s fokální epilepsií. Subjekty, které splňují kritéria zařazení a užívají stabilní dávky 1 nebo 2 prodávaných AED po dobu alespoň 4 týdnů, budou randomizovány ve dvojitě zaslepeném schématu 4:1 k LCM 400 mg/den nebo placebu, v daném pořadí. Na konci léčebné fáze budou mít subjekty možnost vstoupit do prodlužovací fáze, kdy dostanou LCM titrované na 400 mg/den.

4.0 STUDIE LÉKA Subjekty budou randomizovány k LCM nebo identicky zabalenému placebu. Jednokroková zpětná titrace LCM 100 mg/den nebo placeba bude povolena v případě netolerovatelné nežádoucí příhody (AE) na konci léčebné fáze.

Bude vyvinuto blokované randomizační schéma a použito k rozdělení subjektů do aktivní léčby nebo placeba v poměru 4:1. Bloky budou mít náhodnou velikost, nepřekročí 10, a zajistí vhodnou rovnováhu léčebných skupin v polovině zápisu a dokončení studie.

5.0 STUDIJNÍ POSTUPY

5.1 Hodnocení studie

5.1.1 Škála spánkové apnoe dotazníku o poruchách spánku (SA/SDQ) Jako součást procesu screeningu vyplní subjekty SA/SDQ, validovaný nástroj, který hodnotí pravděpodobnost obstrukční spánkové apnoe (OSA) na základě proměnných včetně hlasitého chrápání, věk, index tělesné hmotnosti, užívání tabáku a hypertenze. V původní validaci mezní hodnoty 32 nebo vyšší pro ženy a 36 nebo vyšší pro muže dobře korelovaly s diagnózou OSA pomocí PSG.

Následující postupy (subjektivní hodnocení, odběr krve a testování spánku budou provedeny na začátku (okno návštěvy 2–2 týdny) a při návštěvách 3 (LCM 200 mg/den) a 4 (400 mg/den) po dobu nejméně 11 dní, ale ne déle než 21 dní po předchozí návštěvě (alespoň 11 dní po předchozí úpravě dávky, aby byl zajištěn rovnovážný stav).

5.1.2 Ambulantní PSG Noční ambulantní PSG bude prováděno pomocí Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. Systém zaznamenává elektroencefalografii (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektrookulografii (EOG; E1, E2), elektromyografii brady (EMG; 3 kanály), EMG nohou (4 kanály), termistr a tlak snímač, respirační úsilí (RIP), chrápání, EKG, pulzní oxymetrie a poloha těla. Vzdálené monitorování PSG s videem bude prováděno pomocí DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Udržování testu bdělosti (MWT) MWT je modifikací populárnějšího MSLT, zlatého standardu objektivního měření denní ospalosti. MSLT je určen k měření fyziologické tendence ke spánku za standardizovaných podmínek. Vychází z předpokladu, že stupeň ospalosti se odráží ve spánkové latenci. MWT je určen k měření schopnosti člověka udržet bdělost za standardizovaných, relativně sedavých podmínek.

5.1.4 Subjective Sleep Assessment Epworth Sleepiness Scale (ESS): ESS je samoobslužný osmipoložkový dotazník, který měří subjektivní sklon subjektu ke spánku během dne. Subjekty jsou dotázány, jaká je pravděpodobnost, že si zdřímnou nebo usnou v 8 konkrétních situacích, jako je sledování televize nebo jízda autem (nikdy, mírné, střední, vysoké: 0–3), s celkovým skóre v rozmezí 0–24. Má vysokou spolehlivost testů a opakovaných testů a vysokou úroveň vnitřní konzistence. Skóre ESS vyšší než 10 se považuje za ukazatel EDS.

Self-reported EDS je kategorizováno jako odpověď Ano nebo Ne na otázku: Cítili jste se nadměrně ospalí alespoň několik dní v týdnu během posledních 2 týdnů?

Stupnice závažnosti únavy (FSS): FSS je ověřená metoda pro hodnocení únavy. Skládá se z 9 položek, které jsou hodnoceny podle Likertovy stupnice od 1 do 7, kde 1 znamená žádné poškození a 7 znamená vážné poškození. Odpovědi na jednotlivé položky se sečtou, aby se získalo celkové skóre.

5.1.5 Záznam záchvatů a spánku Subjekty budou zaznamenávat časy spánku a probuzení a kvantifikovat a charakterizovat záchvaty v záznamech vytvořených pro zkoušku. Vypočte se průměrná denní frekvence záchvatů, s výjimkou aury, mezi základní linií a návštěvou 4.

5.1.6 Hodnocení nežádoucích příhod Profil nežádoucích příhod (AEP): AEP je 19-položkový dotazník specifický pro epilepsii určený ke sledování frekvence běžných AE spojených s AED. Subjekty hodnotí frekvenci problémů nebo vedlejších účinků na stupnici od 1 (nikdy) do 4 (vždy nebo často).

Dotazník zdravotního stavu pacienta (PHQ-9): PHQ-9 je 9-položková škála deprese založená na diagnostických kritériích pro velké depresivní poruchy ve čtvrtém vydání diagnostického a statistického manuálu (DSM-IV). Používá se při diagnostice deprese a sledování léčby ovlivňující depresi. Skóre 10 a vyšší svědčí o středně těžké až těžké depresi. PHQ-9 dobře rozlišuje mezi jednotlivci s depresivními poruchami a bez nich.

5.1.7 Hodnocení kvality života Kvalita života u epilepsie (QOLIE-31): QOLIE-31 je 31-položkový průzkum kvality života související se zdravím dospělých s epilepsií. Průzkum je odvozen z delšího nástroje s 89 položkami.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI je sebehodnotící dotazník pro měření subjektivní kvality spánku. Vytvoří se globální skóre, které představuje součet sedmi dílčích skóre, z nichž každá se zabývá specifickým aspektem subjektivní kvality spánku.

Dotazník funkčních výsledků spánku (FOSQ): FOSQ je samoobslužný dotazník o 30 položkách, který nabízí měření funkčního stavu ve vztahu k dopadu denní ospalosti na denní aktivity. Měří vliv na úroveň aktivity, bdělost, intimitu a sexuální vztahy, obecnou produktivitu a sociální výsledky.

5.2 Subjekty absolvují 5 nebo 6 návštěv Návštěva 1 (základní fáze - 2 týdny) Návštěva 2 (Náhodné zařazení, zahájení léčebné fáze - alespoň 2 týdny po návštěvě 1 nesmí přesáhnout 8 týdnů) Návštěva 3 (Léčebná fáze, LCM 200 mg/ den – 11–21 dní po návštěvě 2) Návštěva 4 (Léčebná fáze, LCM 400 mg/den – 11–21 dní po návštěvě 3)

Po absolvování všech studijních postupů bude subjektům nabídnuta možnost vstupu do 4týdenní fáze Extension Phase nebo 2týdenní Taper Phase. Ve fázi rozšíření zůstanou výzkumníci a subjekty zaslepení vůči počátečnímu přiřazení do skupin, ale všichni subjekty budou léčeni LCM. Subjekty v rameni LCM budou pokračovat na 400 mg/den. Ti v rameni s placebem podstoupí 4týdenní titrační schéma. Všechny subjekty budou nadále vést deník záchvatů a spánku.

Subjekty, které odmítnou účast ve fázi prodloužení, podstoupí 2týdenní fázi zúžení, přičemž LCM bude snížena o 200 mg/den za týden.

Návštěva 5 (závěrečná návštěva pro nonextendery, začátek prodlužovací fáze - 0-21 dní po návštěvě 4) U subjektů, které se rozhodly vstoupit do prodlužovací fáze, bude provedeno pouze subjektivní hodnocení alespoň 4 dny po zahájení LCM 200 mg/den, aby bylo zajištěno testování je dokončena po dosažení ustáleného stavu.

Návštěva 6 (Konečná návštěva fáze prodloužení – 26–42 dní po návštěvě 5)