Randomisert kontrollert studie for å vurdere effekten av Lacosamid på søvn og våkenhet hos voksne med fokal epilepsi

1.1. Bakgrunn Epilepsi er en vanlig lidelse som rammer omtrent 1 % av befolkningen, inkludert nesten 2 millioner mennesker i USA. Overdreven søvnighet på dagtid (EDS) er den vanligste plagen hos personer med epilepsi, rapportert i så mange 50 % av tilfellene. EDS har lenge vært tilskrevet effekten av antiepileptika (AED) og anfall, men denne antakelsen er ikke tilstrekkelig testet. De siste årene har primære søvnforstyrrelser, som søvnapné, blitt identifisert som potensielle bidragsytere. En fersk spørreskjemabasert studie av 486 voksne med epilepsi fant en 2 ganger høyere forekomst av søvnforstyrrelser hos pasienter sammenlignet med alderstilpassede kontroller (39 % vs. 18 %). Tilstedeværelsen av en søvnforstyrrelse påvirker livskvaliteten (QOL) negativt hos personer med epilepsi.

Til tross for hyppigheten av EDS hos personer med epilepsi, er det overraskende få som har forsøkt å måle denne plagen objektivt. I en studie presentert på 2007 årsmøtet til American Academy of Sleep Medicine (AASM) av etterforskerne av dette forslaget, ble prevalensen av EDS blant 92 epilepsipasienter vurdert ved å bruke tre mål: selvrapportert EDS, Epworth Sleepiness Scale ( ESS), et subjektivt screeningsverktøy som brukes i søvnklinikker, og multiple sleep latency-testen (MSLT), gullstandarden for objektiv måling av søvnighet på dagtid. 72 prosent av forsøkspersonene støttet EDS (følte seg svært søvnige minst noen få dager i uken i løpet av de siste 6 månedene), 37 % hadde unormale ESS-score (> 10), og 62 % hadde unormale MSLT-er (gjennomsnittlig søvnlatens [MSL]) < 8 min). MSL var mindre enn 5 minutter, sammenlignbart med pasienter med narkolepsi, i 36 % av tilfellene. Korrelasjonen mellom selvrapportert EDS og MSL var dårlig. Men som funnet i tidligere studier i søvnpopulasjoner, ble det funnet en bedre korrelasjon mellom ESS og MSL. Blant større epilepsiserier som brukte ESS, hadde 11-28 % av pasientene skårer høyere enn 10, noe som tyder på tilstedeværelse av EDS.

Overdreven søvnighet på dagtid er en negativ prediktor for QOL hos pasienter med søvnforstyrrelser og er sannsynligvis den viktigste, oversett klagen hos personer med epilepsi. Til dags dato har ingen godt utformede studier undersøkt effekten av spesifikk AED-terapi på våkenhet, selv om de beroligende effektene av de fleste av de tilgjengelige midlene har blitt demonstrert gjennom små serier og klinisk erfaring. Den nåværende studien er foreslått å objektivt måle effekten av lakosamid (LCM) på søvn og våkenhet hos voksne pasienter med fokal epilepsi.

1.2. Undersøkelsesmiddel Lacosamid ([R]-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) tilhører en ny klasse funksjonaliserte aminosyrer. Det har vist seg i dyremodeller å ha antiepileptiske egenskaper, muligens ved to distinkte og nye virkningsmekanismer. Som mange andre AED-er har LCM en effekt på spenningsstyrte natriumkanaler. Men i motsetning til andre AED-er, forbedrer LCM den langsomme inaktiveringen av disse kanalene. LCM interagerer også med kollapsin-respons mediator protein-2 (CRMP-2) som kan representere en annen ny mekanisme, som ikke tidligere er anerkjent i AED-utvikling.

Lacosamid 200-400 mg/dag er godkjent i USA og Europa i orale og IV formuleringer som tilleggsbehandling hos voksne med fokale anfall.

2.0 STUDIEMÅL Primært mål Å bestemme effekten av LCM på våkenhet hos voksne med fokal epilepsi ved å sammenligne endringen mellom besøk 4 og baseline i ESS hos forsøkspersoner randomisert til LCM versus placebo.

Sekundære mål

1. For å bestemme effekten av LCM på våkenhet hos voksne med fokal epilepsi ved å sammenligne endringen mellom besøk 4 og baseline i MSL av Maintenance of Wakefulness Test (MWT) hos personer randomisert til LCM versus placebo.
2. For å bestemme innvirkningen av LCM på søvn ved å bruke ambulatorisk polysomnografi (PSG) ved å sammenligne søvneffektivitet (SE; total søvntid/total registreringstid) mellom besøk 4 og baseline hos forsøkspersoner randomisert til LCM versus placebo.
3. For å sammenligne endring i tretthet ved å bruke Fatigue Severity Scale (FSS) mellom besøk 4 og baseline hos forsøkspersoner randomisert til LCM versus placebo.
4. For å sammenligne endring i helse- og søvnrelatert QOL mellom besøk 4 og baseline hos forsøkspersoner randomisert til LCM versus placebo.

3.0 STUDIEDESIGN Dette er en fase IV, randomisert, enkeltsenterstudie av LCM hos voksne personer med fokal epilepsi. Personer som oppfyller inklusjonskriteriene og tar stabile doser av 1 eller 2 markedsførte AEDs i minst 4 uker, vil bli randomisert i et dobbeltblindt 4:1-skjema til henholdsvis LCM 400 mg/dag eller placebo. På slutten av behandlingsfasen vil forsøkspersonene ha muligheten til å gå inn i en utvidelsesfase der de vil motta LCM titrert til 400 mg/dag.

4.0 STUDIELEGEMIDDEL Forsøkspersonene vil bli randomisert til LCM eller identisk pakket placebo. En 1-trinns tilbaketitrering av LCM 100 mg/dag eller placebo vil være tillatt i tilfelle en utålelig bivirkning (AE) ved slutten av behandlingsfasen.

Et blokkert randomiseringsskjema vil bli utviklet og brukt til å tildele forsøkspersoner til aktiv behandling eller placebo i forholdet 4:1. Blokkene vil være av tilfeldig størrelse, ikke overstige 10, og vil sikre passende balanse mellom behandlingsgrupper ved midtpunktet av påmelding og studieavslutning.

5.0 STUDIEPROSEDYRER

5.1 Studievurderinger

5.1.1 Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA/SDQ) Som en del av screeningsprosessen vil forsøkspersonene fullføre SA/SDQ, et validert instrument som vurderer sannsynligheten for å ha obstruktiv søvnapné (OSA) basert på variabler inkludert høy snorking, alder, kroppsmasseindeks, tobakksbruk og hypertensjon. I den opprinnelige valideringen korrelerte cutoffs på 32 eller høyere for kvinner og 36 eller høyere for menn godt med å ha en diagnose av OSA av PSG.

Følgende prosedyrer (subjektive vurderinger, blodprøvetaking og søvntesting vil bli utført ved baseline (besøk 2- 2 ukers vindu) og ved besøk 3 (LCM 200 mg/dag) og 4 (400 mg/dag) minst 11 dager, men ikke lenger enn 21 dager etter forrige besøk (minst 11 dager etter forrige dosejustering for å sikre steady state).

5.1.2 Ambulant PSG Overnight ambulant PSG vil bli utført ved å bruke Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. Systemet registrerer elektroencefalografi (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektrookulografi (EOG; E1, E2), hakeelektromyografi (EMG; 3 kanaler), ben-EMG (4 kanaler), termister og trykk transduser, respirasjonsanstrengelse (RIP), snorking, EKG, pulsoksymetri og kroppsstilling. Ekstern PSG-overvåking med video vil bli utført ved hjelp av DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Maintenance of Wakefulness Test (MWT) MWT er en modifikasjon av den mer populære MSLT, gullstandarden for objektiv måling av søvnighet på dagtid. MSLT er ment å måle fysiologisk søvntendens under standardiserte forhold. Den er basert på forutsetningen om at graden av søvnighet reflekteres av søvnlatens. MWT er ment å måle ens evne til å opprettholde våkenhet under standardiserte, relativt stillesittende forhold.

5.1.4 Subjektive søvnvurderinger Epworth Sleepiness Scale (ESS): ESS er et selvadministrert spørreskjema med åtte elementer som måler en subjekts subjektive søvntilbøyelighet på dagtid. Forsøkspersonene blir spurt om hvor sannsynlig det er at de døser eller sovner i 8 spesifikke situasjoner som å se på TV eller kjøre bil (aldri, liten, moderat, høy: 0-3), med totalskåre fra 0-24. Den har høy test-retest-pålitelighet og et høyt nivå av intern konsistens. En ESS-score høyere enn 10 anses som en indikasjon på EDS.

Selvrapportert EDS er kategorisert som et svar på Ja eller Nei på spørsmålet: Har du følt deg ekstremt trøtt minst noen få dager i uken i løpet av de siste 2 ukene?

Fatigue Severity Scale (FSS): FSS er en validert metode for å vurdere fatigue. Den består av 9 elementer som er vurdert etter en Likert-skala fra 1 til 7, der 1 indikerer ingen verdifall og 7 indikerer alvorlig verdifall. Svar på individuelle elementer telles for å gi en total poengsum.

5.1.5 Anfalls- og søvnlogger vil registrere søvn- og våkentider og kvantifisere og karakterisere anfall i logger utviklet for forsøket. Gjennomsnittlig daglig anfallsfrekvens, unntatt auraer, mellom baseline og besøk 4 vil bli beregnet.

5.1.6 Adverse Events Assessments Adverse Event Profile (AEP): AEP er et epilepsispesifikt spørreskjema med 19 elementer designet for å overvåke hyppigheten av vanlige AEer assosiert med AED. Forsøkspersoner vurderer hyppigheten av problemer eller bivirkninger på en skala fra 1 (Aldri) til 4 (Alltid eller ofte).

Pasienthelsespørreskjema (PHQ-9): PHQ-9 er en 9-elements depresjonsskala basert på de diagnostiske kriteriene for alvorlige depressive lidelser i Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition (DSM-IV). Det brukes i diagnostisering av depresjon og overvåking av behandlinger som påvirker depresjon. En score på 10 og høyere indikerer moderat til alvorlig depresjon. PHQ-9 skiller godt mellom individer med og uten depressive lidelser.

5.1.7 Livskvalitetsvurderinger Livskvalitet ved epilepsi (QOLIE-31): QOLIE-31 er en 31-elements undersøkelse av helserelatert livskvalitet for voksne med epilepsi. Undersøkelsen er avledet fra et lengre instrument med 89 elementer.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI er et selvvurderingsskjema for å måle subjektiv søvnkvalitet. Det produseres en global poengsum som representerer summen av syv komponentskårer, som hver tar for seg et spesifikt aspekt ved subjektiv søvnkvalitet.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): FOSQ er et selvadministrert 30-elements spørreskjema som tilbyr en måling av funksjonell status når det gjelder virkningen av søvnighet på dagtid på daglige aktiviteter. Den måler effekten på aktivitetsnivå, årvåkenhet, intimitet og seksuelle forhold, generell produktivitet og sosialt resultat.

5.2 Forsøkspersonene vil ha 5 eller 6 besøk Besøk 1 (Basislinjefase - 2 uker) Besøk 2 (Randomisering, Start av behandlingsfase - minst 2 uker etter besøk 1 ikke overstige 8 uker) Besøk 3 (Behandlingsfase, LCM 200 mg/ dag - 11-21 dager etter besøk 2) besøk 4 (behandlingsfase, LCM 400 mg/dag - 11-21 dager etter besøk 3)

Ved fullføring av alle studieprosedyrer vil forsøkspersonene bli tilbudt muligheten til å gå inn i en 4-ukers utvidelsesfase eller en 2-ukers taperfase. I utvidelsesfasen vil etterforskerne og forsøkspersonene forbli blinde for den første gruppeoppgaven, men alle forsøkspersoner vil bli behandlet med LCM. Personer i LCM-armen vil fortsette på 400 mg/dag. De i placebo-armen vil gjennomgå en 4-ukers titreringsplan. Alle forsøkspersoner vil fortsette å føre en anfalls- og søvndagbok.

Forsøkspersoner som avslår deltakelse i utvidelsesfasen vil gjennomgå en 2-ukers nedtrappingsfase hvor LCM vil trappes ned med 200 mg/dag per uke.

Besøk 5 (Siste besøk for ikke-forlengende personer, begynnelsen av utvidelsesfasen - 0-21 dager etter besøk 4) For forsøkspersoner som velger å gå inn i utvidelsesfasen, vil subjektive vurderinger kun utføres minst 4 dager etter oppstart av LCM 200 mg/dag for å sikre testing er fullført etter å ha oppnådd en steady state.

Besøk 6 (Forlengelsesfasens siste besøk - 26- 42 dager etter besøk 5)