评估拉考沙胺对局灶性癫痫成人睡眠和觉醒影响的随机对照试验

1.1. 背景 癫痫是一种常见疾病，影响大约 1% 的人口，包括美国近 200 万人。 白天过度嗜睡 (EDS) 是癫痫患者最常见的主诉，在多达 50% 的病例中有报道。 EDS 长期以来一直被归因于抗癫痫药物 (AED) 和癫痫发作的作用，但这一假设尚未得到充分检验。 近年来，原发性睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停，已被确定为潜在的促发因素。 最近一项针对 486 名成年癫痫患者的基于问卷调查的研究发现，与年龄匹配的对照组相比，患者的睡眠障碍患病率高 2 倍（39% 对 18%）。 睡眠障碍的存在会对癫痫患者的生活质量 (QOL) 产生不利影响。

尽管癫痫患者经常出现 EDS，但令人惊讶的是很少有人试图客观地衡量这种抱怨。 在 2007 年美国睡眠医学学会 (AASM) 年会上由该提案的研究人员提出的一项研究中，使用三种测量方法评估了 92 名癫痫患者的 EDS 患病率：自我报告的 EDS、Epworth 嗜睡量表 ( ESS），一种用于睡眠诊所的主观筛查工具，以及多次睡眠潜伏期测试（MSLT），这是白天嗜睡的客观测量黄金标准。 72% 的受试者认可 EDS（在过去 6 个月中每周至少有几天感到过度困倦），37% 的 ESS 评分异常 (> 10)，62% 的受试者 MSLT 异常（平均睡眠潜伏期 [MSL] < 8 分钟）。 在 36% 的病例中，MSL 小于 5 分钟，与发作性睡病患者相当。 自我报告的 EDS 和 MSL 之间的相关性很差。 然而，正如之前对睡眠人群的研究所发现的那样，ESS 和 MSL 之间的相关性更好。 在使用 ESS 的较大癫痫系列中，11-28% 的患者得分大于 10，表明存在 EDS。

白天过度嗜睡是睡眠障碍患者生活质量的负面预测因素，并且可能是癫痫患者最重要、最被忽视的主诉。 迄今为止，还没有精心设计的试验探讨特定 AED 疗法对清醒的影响，尽管大多数当前可用药物的镇静作用已通过小型系列研究和临床经验得到证实。 目前的研究旨在客观地测量拉考沙胺 (LCM) 对成年局灶性癫痫患者睡眠和觉醒的影响。

1.2. 研究药物 Lacosamide ([R]-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) 属于一类新型功能化氨基酸。 它已在动物模型中显示出可能通过两种不同且新颖的作用机制具有抗癫痫特性。 与许多其他 AED 一样，LCM 对电压门控钠通道有影响。 但与其他 AED 不同的是，LCM 增强了这些通道的缓慢失活。 LCM 还与塌陷素反应介质蛋白 2 (CRMP-2) 相互作用，这可能代表其他新机制，以前在 AED 开发中未被认可。

拉考沙胺 200-400 毫克/天在美国和欧洲被批准用于口服和静脉注射制剂，作为成人局灶性癫痫发作的辅助治疗。

2.0 研究目标 主要目标 通过比较随机接受 LCM 与安慰剂的受试者在第 4 次就诊和 ESS 基线之间的变化，确定 LCM 对患有局灶性癫痫的成人觉醒的影响。

次要目标

1. 通过比较随机接受 LCM 与安慰剂的受试者第 4 次访视和维持觉醒测试 (MWT) 的 MSL 基线之间的变化，确定 LCM 对成人局灶性癫痫觉醒的影响。
2. 使用动态多导睡眠图 (PSG) 确定 LCM 对睡眠的影响，方法是比较随机接受 LCM 与安慰剂的受试者在第 4 次访视和基线之间的睡眠效率（SE；总睡眠时间/总记录时间）。
3. 使用疲劳严重程度量表 (FSS) 比较随机分配至 LCM 与安慰剂的受试者在就诊 4 和基线之间的疲劳变化。
4. 比较随机分配至 LCM 与安慰剂的受试者在第 4 次访视和基线之间健康和睡眠相关 QOL 的变化。

3.0 研究设计 这是一项在患有局灶性癫痫的成年受试者中进行 LCM 的 IV 期、随机、单中心试验。 符合入选标准并服用稳定剂量的 1 种或 2 种上市 AED 至少 4 周的受试者将在双盲、4:1 方案中随机分配至 LCM 400 mg/天或安慰剂。 在治疗阶段结束时，受试者可以选择进入扩展阶段，他们将接受滴定至 400 毫克/天的 LCM。

4.0 研究药物 受试者将被随机分配到 LCM 或相同包装的安慰剂组。 如果在治疗阶段结束时出现无法忍受的不良事件 (AE)，将允许对 LCM 100 mg/天或安慰剂进行 1 步反向滴定。

将开发一个封闭的随机化方案，并用于将受试者以 4:1 的比例分配给积极治疗或安慰剂。 块的大小是随机的，不超过 10 个，并且将确保在注册和研究完成的中点治疗组的适当平衡。

5.0 研究程序

5.1 研究评估

5.1.1 睡眠障碍问卷 (SA/SDQ) 的睡眠呼吸暂停量表 作为筛选过程的一部分，受试者将完成 SA/SDQ，这是一种经过验证的工具，可根据打鼾等变量评估患有阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的可能性，年龄、体重指数、吸烟和高血压。 在最初的验证中，女性的临界值为 32 或更高，男性为 36 或更高与通过 PSG 诊断为 OSA 密切相关。

以下程序（主观评估、血液采样和睡眠测试将在基线（访问 2-2 周窗口）和访问 3（LCM 200 mg/天）和 4（400 mg/天）至少 11 天但没有上次就诊后超过 21 天（上次剂量调整后至少 11 天，以确保稳定状态）。

5.1.2 动态 PSG 隔夜动态 PSG 将使用克利夫兰医疗设备公司的 Sapphire PSG™ 进行。 系统记录脑电图（EEG；F3/4、C3/4、O1/2）、眼电图（EOG；E1、E2）、下巴肌电图（EMG；3 通道）、腿部肌电图（4 通道）、热敏电阻和压力换能器、呼吸努力 (RIP)、打鼾、心电图、脉搏血氧仪和身体姿势。 将使用 Cleveland Medical Devices, Inc. 的 DreamPort™ 执行带视频的远程 PSG 监控。

5.1.3 觉醒测试 (MWT) 的维持 MWT 是对更流行的 MSLT 的改进，MSLT 是白天嗜睡的客观测量黄金标准。 MSLT 旨在测量标准化条件下的生理睡眠倾向。 它建立在睡眠潜伏期反映困倦程度的前提下。 MWT 旨在衡量一个人在标准化、相对久坐的条件下保持清醒的能力。

5.1.4 主观睡眠评估 Epworth 嗜睡量表 (ESS)：ESS 是一种自我管理的八项问卷，用于测量受试者的主观日间睡眠倾向。 询问受试者在看电视或开车等 8 种特定情况下打瞌睡或入睡的可能性（从不、轻微、中度、高：0-3），总分范围为 0-24。 它具有高重测信度和高水平的内部一致性。 ESS 分数大于 10 被认为是 EDS 的指标。

自我报告的 EDS 被归类为对以下问题的回答是或否：在过去 2 周内，您是否每周至少有几天感到过度困倦？

疲劳严重程度量表 (FSS)：FSS 是一种经过验证的疲劳评估方法。 它由 9 个项目组成，根据李克特量表从 1 到 7 进行评分，其中 1 表示没有损伤，7 表示严重损伤。 对个别项目的回答进行统计以产生总分。

5.1.5 癫痫发作和睡眠日志 受试者将记录睡眠和醒来时间，并在为试验开发的日志中量化和描述癫痫发作。 将计算基线和访问 4 之间的平均每日癫痫发作频率，不包括先兆。

5.1.6 不良事件评估 不良事件概况 (AEP)：AEP 是一种针对癫痫的 19 项调查问卷，旨在监测与 AED 相关的常见 AE 的频率。 受试者按照从 1（从不）到 4（总是或经常）的等级对问题或副作用的频率进行评分。

患者健康问卷 (PHQ-9)：PHQ-9 是一个包含 9 个项目的抑郁量表，基于诊断和统计手册第四版 (DSM-IV) 中的重度抑郁症诊断标准。 它用于诊断抑郁症和监测对抑郁症有影响的治疗。 10 分或更高的分数表示中度至重度抑郁症。 PHQ-9 可以很好地区分患有和不患有抑郁症的个体。

5.1.7 生活质量评估 癫痫患者的生活质量 (QOLIE-31)：QOLIE-31 是一项针对成年癫痫患者健康相关生活质量的 31 项调查。 该调查来自一个更长的、包含 89 个项目的工具。

匹兹堡睡眠质量量表 (PSQI)：PSQI 是一种用于测量主观睡眠质量的自评问卷。 生成一个全局分数，代表七个组成部分分数的总和，每个分数都针对主观睡眠质量的一个特定方面。

睡眠功能结果问卷 (FOSQ)：FOSQ 是一份包含 30 个项目的自我管理问卷，提供功能状态测量，因为它与白天嗜睡对日常活动的影响有关。 它衡量对活动水平、警惕性、亲密关系和性关系、一般生产力和社会成果的影响。

5.2 受试者将有 5 或 6 次就诊 就诊 1（基线阶段 - 2 周） 就诊 2（随机化，治疗阶段开始 - 就诊 1 后至少 2 周，不超过 8 周）就诊 3（治疗阶段，LCM 200 mg/天 - 第 2 次就诊后 11 -21 天） 第 4 次就诊（治疗阶段，LCM 400 mg/天 - 第 3 次就诊后 11-21 天）

完成所有学习程序后，受试者将可以选择进入 4 周的扩展阶段或 2 周的减量阶段。 在扩展阶段，研究人员和受试者将对初始小组分配不知情，但所有受试者都将接受 LCM 治疗。 LCM 组中的受试者将继续服用 400 毫克/天。 安慰剂组中的那些人将接​​受为期 4 周的滴定计划。 所有受试者将继续保持癫痫发作和睡眠日记。

拒绝参与扩展阶段的受试者将经历为期 2 周的减量阶段，LCM 将以每周 200 毫克/天的速度逐渐减量。

第 5 次访问（非扩展者的最终访问，扩展阶段开始 - 第 4 次访问后 0-21 天）对于选择进入扩展阶段的受试者，仅在开始 LCM 200mg/天后至少 4 天进行主观评估，以确保测试达到稳定状态后完成。

第 6 次访问（扩展阶段最终访问 - 第 5 次访问后 26-42 天）