Randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere virkningerne af lacosamid på søvn og vågenhed hos voksne med fokal epilepsi

1.1. Baggrund Epilepsi er en almindelig lidelse, der rammer cirka 1 % af befolkningen, inklusive næsten 2 millioner mennesker i USA. Overdreven søvnighed i dagtimerne (EDS) er den mest almindelige klage hos mennesker med epilepsi, rapporteret i så mange 50 % af tilfældene. EDS har længe været tilskrevet virkningerne af antiepileptika (AED'er) og anfald, men denne antagelse er ikke blevet tilstrækkeligt testet. I de senere år er primære søvnforstyrrelser, såsom søvnapnø, blevet identificeret som potentielle bidragydere. Et nyligt spørgeskemabaseret studie af 486 voksne med epilepsi fandt en 2 gange højere forekomst af søvnforstyrrelser hos patienter sammenlignet med aldersmatchede kontroller (39 % vs. 18 %). Tilstedeværelsen af ​​en søvnforstyrrelse påvirker livskvaliteten (QOL) negativt hos mennesker med epilepsi.

På trods af hyppigheden af ​​EDS hos mennesker med epilepsi, har overraskende få forsøgt at måle denne klage objektivt. I en undersøgelse, der blev præsenteret på 2007 årsmøde for American Academy of Sleep Medicine (AASM) af efterforskerne af dette forslag, blev forekomsten af ​​EDS blandt 92 epilepsipatienter vurderet ved hjælp af tre mål: selvrapporteret EDS, Epworth Sleepiness Scale ( ESS), et subjektivt screeningsværktøj, der bruges i søvnklinikker, og multiple sleep latency test (MSLT), den gyldne standard objektive måling af søvnighed i dagtimerne. Tooghalvfjerds procent af forsøgspersonerne godkendte EDS (følte sig overdrevent søvnige mindst et par dage om ugen i løbet af de sidste 6 måneder), 37 % havde unormale ESS-score (> 10), og 62 % havde unormale MSLT'er (gennemsnitlig søvnlatens [MSL]] < 8 min). MSL var mindre end 5 minutter, sammenlignelig med patienter med narkolepsi, i 36 % af tilfældene. Korrelationen mellem selvrapporteret EDS og MSL var dårlig. Men som fundet i tidligere undersøgelser i søvnpopulationer, blev der fundet en bedre sammenhæng mellem ESS og MSL. Blandt større epilepsiserier, der brugte ESS, havde 11-28% af patienterne scorer over 10, hvilket tyder på tilstedeværelsen af ​​EDS.

Overdreven søvnighed i dagtimerne er en negativ forudsigelse for QOL hos patienter med søvnforstyrrelser og er sandsynligvis den vigtigste, oversete klage hos mennesker med epilepsi. Til dato har ingen veldesignede forsøg undersøgt virkningen af ​​specifik AED-terapi på vågenhed, selvom de beroligende virkninger af de fleste af de aktuelt tilgængelige midler er blevet påvist gennem små serier og klinisk erfaring. Den nuværende undersøgelse foreslås objektivt at måle virkningerne af lacosamid (LCM) på søvn og vågenhed hos voksne patienter med fokal epilepsi.

1.2. Undersøgelsesmiddel Lacosamid ([R]-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) tilhører en ny klasse af funktionaliserede aminosyrer. Det har vist sig i dyremodeller at have antiepileptiske egenskaber, muligvis ved to forskellige og nye virkningsmekanismer. Som mange andre AED'er har LCM en effekt på spændingsstyrede natriumkanaler. Men i modsætning til andre AED'er forbedrer LCM den langsomme inaktivering af disse kanaler. LCM interagerer også med kollapsin-respons mediator protein-2 (CRMP-2), som kan repræsentere en anden ny mekanisme, som ikke tidligere er anerkendt i AED-udvikling.

Lacosamid 200-400 mg/dag er godkendt i USA og i Europa i orale og IV-formuleringer som tillægsbehandling til voksne med fokale anfald.

2.0 UNDERSØGELSESMÅL Primært mål At bestemme effekten af ​​LCM på vågenhed hos voksne med fokal epilepsi ved at sammenligne ændringen mellem besøg 4 og baseline i ESS i forsøgspersoner randomiseret til LCM versus placebo.

Sekundære mål

1. At bestemme effekten af ​​LCM på vågenhed hos voksne med fokal epilepsi ved at sammenligne ændringen mellem besøg 4 og baseline i MSL i Maintenance of Wakefulness Test (MWT) hos forsøgspersoner randomiseret til LCM versus placebo.
2. For at bestemme virkningen af ​​LCM på søvn ved hjælp af ambulatorisk polysomnografi (PSG) ved at sammenligne søvneffektivitet (SE; total søvntid/samlet registreringstid) mellem besøg 4 og baseline hos forsøgspersoner randomiseret til LCM versus placebo.
3. For at sammenligne ændringer i træthed ved hjælp af Fatigue Severity Scale (FSS) mellem besøg 4 og baseline hos forsøgspersoner randomiseret til LCM versus placebo.
4. For at sammenligne ændringer i sundheds- og søvnrelateret QOL mellem besøg 4 og baseline hos forsøgspersoner randomiseret til LCM versus placebo.

3.0 STUDIEDESIGN Dette er et fase IV, randomiseret, enkeltcenterforsøg med LCM i voksne forsøgspersoner med fokal epilepsi. Forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne og tager stabile doser af 1 eller 2 markedsførte AED'er i mindst 4 uger, vil blive randomiseret i et dobbeltblindt 4:1-skema til henholdsvis LCM 400 mg/dag eller placebo. Ved afslutningen af ​​behandlingsfasen vil forsøgspersonerne have mulighed for at gå ind i en forlængelsesfase, hvorved de vil modtage LCM titreret til 400 mg/dag.

4.0 LÆGEMIDDEL FOR UNDERSØGELSE Forsøgspersoner vil blive randomiseret til LCM eller identisk pakket placebo. En 1-trins tilbagetitrering af LCM 100 mg/dag eller placebo vil være tilladt i tilfælde af en utålelig bivirkning (AE) ved afslutningen af ​​behandlingsfasen.

Et blokeret randomiseringsskema vil blive udviklet og brugt til at allokere forsøgspersoner til aktiv behandling eller placebo i forholdet 4:1. Blokke vil være af tilfældig størrelse og må ikke overstige 10, og vil sikre passende balance mellem behandlingsgrupper ved midtpunktet af indskrivningen og undersøgelsens afslutning.

5.0 STUDIEPROCEDURER

5.1 Studievurderinger

5.1.1 Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA/SDQ) Som en del af screeningsprocessen vil forsøgspersoner gennemføre SA/SDQ, et valideret instrument, der vurderer sandsynligheden for at have obstruktiv søvnapnø (OSA) baseret på variabler, herunder høj snorken, alder, body mass index, tobaksforbrug og hypertension. I den oprindelige validering korrelerede cutoffs på 32 eller højere for kvinder og 36 eller højere for mænd godt med at have en diagnose af OSA af PSG.

Følgende procedurer (subjektive vurderinger, blodprøvetagning og søvntestning vil blive udført ved baseline (besøg 2- 2 ugers vindue) og ved besøg 3 (LCM 200 mg/dag) og 4 (400 mg/dag) mindst 11 dage, men ikke længere end 21 dage efter det forudgående besøg (mindst 11 dage efter den tidligere dosisjustering for at sikre en steady state).

5.1.2 Ambulatorisk PSG Overnight ambulant PSG vil blive udført ved hjælp af Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. Systemet registrerer elektroencefalografi (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektrookulografi (EOG; E1, E2), hageelektromyografi (EMG; 3 kanaler), ben-EMG (4 kanaler), termister og tryk transducer, respirationsanstrengelse (RIP), snorken, EKG, pulsoximetri og kropsposition. Fjern PSG-overvågning med video vil blive udført ved hjælp af DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Maintenance of Wakefulness Test (MWT) MWT er en modifikation af den mere populære MSLT, den gyldne standard objektive måling af søvnighed i dagtimerne. MSLT er beregnet til at måle fysiologisk søvntendens under standardiserede forhold. Det er baseret på den forudsætning, at graden af ​​søvnighed afspejles af søvnlatens. MWT er beregnet til at måle ens evne til at opretholde vågenhed under standardiserede, relativt stillesiddende forhold.

5.1.4 Subjektive søvnvurderinger Epworth Sleepiness Scale (ESS): ESS er et selvadministreret spørgeskema med otte punkter, der måler et individs subjektive tilbøjelighed til at sove i dagtimerne. Forsøgspersonerne bliver spurgt, hvor sandsynligt de er for at døse eller falde i søvn i 8 specifikke situationer, såsom at se fjernsyn eller køre i bil (aldrig, let, moderat, høj: 0-3), med samlede scorer fra 0-24. Den har høj test-gentest pålidelighed og et højt niveau af intern konsistens. En ESS-score på mere end 10 anses for at være indikativ for EDS.

Selvrapporteret EDS er kategoriseret som et svar på Ja eller Nej til spørgsmålet: Har du følt dig overdreven søvnig mindst et par dage om ugen i løbet af de sidste 2 uger?

Fatigue Severity Scale (FSS): FSS er en valideret metode til at vurdere træthed. Den består af 9 emner, der er vurderet efter en Likert-skala fra 1 til 7, hvor 1 indikerer ingen værdiforringelse og 7 indikerer alvorlig værdiforringelse. Svar på individuelle elementer opgøres for at give en samlet score.

5.1.5 Anfalds- og søvnlog Forsøgspersoner vil registrere søvn- og vågnetider og kvantificere og karakterisere anfald i logfiler udviklet til forsøget. Den gennemsnitlige daglige anfaldshyppighed, eksklusive auraer, mellem baseline og besøg 4 vil blive beregnet.

5.1.6 Adverse Events Assessments Adverse Event Profile (AEP): AEP er et epilepsispecifikt spørgeskema med 19 punkter designet til at overvåge hyppigheden af ​​almindelige AE'er forbundet med AED'er. Forsøgspersoner vurderer hyppigheden af ​​problemer eller bivirkninger på en skala fra 1 (Aldrig) til 4 (Altid eller ofte).

Patient Health Questionnaire (PHQ-9): PHQ-9 er en depressionsskala med 9 punkter baseret på de diagnostiske kriterier for svære depressive lidelser i Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition (DSM-IV). Det bruges til diagnosticering af depression og overvågning af behandlinger, der påvirker depression. En score på 10 og højere indikerer moderat til svær depression. PHQ-9 skelner godt mellem personer med og uden depressive lidelser.

5.1.7 Livskvalitetsvurderinger Livskvalitet ved epilepsi (QOLIE-31): QOLIE-31 er en undersøgelse på 31 punkter af sundhedsrelateret livskvalitet for voksne med epilepsi. Undersøgelsen er afledt af et længere instrument med 89 punkter.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI er et selvvurderingsspørgeskema til måling af subjektiv søvnkvalitet. Der produceres en global score, der repræsenterer summen af ​​syv komponentscorer, som hver adresserer et specifikt aspekt af subjektiv søvnkvalitet.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): FOSQ er et selvadministreret spørgeskema med 30 punkter, der tilbyder en måling af funktionel status, da det relaterer til virkningen af ​​søvnighed i dagtimerne på daglige aktiviteter. Den måler effekten på aktivitetsniveau, årvågenhed, intimitet og seksuelle forhold, generel produktivitet og socialt resultat.

5.2 Forsøgspersoner vil have 5 eller 6 besøg Besøg 1 (Baseline fase - 2 uger) Besøg 2 (Randomisering, Start af behandlingsfase - mindst 2 uger efter Besøg 1 må ikke overstige 8 uger) Besøg 3 (Behandlingsfase, LCM 200 mg/ dag - 11-21 dage efter besøg 2) Besøg 4 (behandlingsfase, LCM 400 mg/dag - 11-21 dage efter besøg 3)

Ved afslutningen af ​​alle undersøgelsesprocedurer vil forsøgspersoner blive tilbudt muligheden for at gå ind i en 4-ugers forlængelsesfase eller en 2-ugers taperfase. I forlængelsesfasen vil efterforskerne og forsøgspersonerne forblive blinde over for den indledende gruppeopgave, men alle forsøgspersoner vil blive behandlet med LCM. Forsøgspersoner i LCM-armen vil fortsætte med 400 mg/dag. Dem i placebo-armen vil gennemgå et 4-ugers titreringsskema. Alle forsøgspersoner vil fortsætte med at føre en anfalds- og søvndagbog.

Forsøgspersoner, der afslår deltagelse i forlængelsesfasen, vil gennemgå en 2-ugers nedtrapningsfase, hvor LCM nedtrappes med 200 mg/dag pr. uge.

Besøg 5 (Afsluttende besøg for ikke-forlængere, begyndelsen af ​​forlængelsesfasen - 0-21 dage efter besøg 4) For forsøgspersoner, der vælger at gå ind i forlængelsesfasen, vil subjektive vurderinger kun blive udført mindst 4 dage efter påbegyndelse af LCM 200 mg/dag for at sikre testning er afsluttet efter at have opnået en steady state.

Besøg 6 (Afsluttende besøg i forlængelsesfasen - 26- 42 dage efter besøg 5)