Randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Lacosamid auf Schlaf und Wachzustand bei Erwachsenen mit fokaler Epilepsie

1.1. Hintergrund Epilepsie ist eine häufige Erkrankung, von der etwa 1 % der Bevölkerung betroffen ist, darunter fast 2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS) ist die häufigste Beschwerde von Menschen mit Epilepsie, die in bis zu 50 % der Fälle berichtet wird. EDS wird seit langem den Wirkungen von Antiepileptika (AEDs) und Krampfanfällen zugeschrieben, aber diese Annahme wurde nicht ausreichend geprüft. In den letzten Jahren wurden primäre Schlafstörungen, wie beispielsweise Schlafapnoe, als mögliche Mitverursacher identifiziert. Eine aktuelle Fragebogen-basierte Studie mit 486 Erwachsenen mit Epilepsie ergab eine 2-fach höhere Prävalenz von Schlafstörungen bei Patienten im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen (39 % vs. 18 %). Das Vorhandensein einer Schlafstörung beeinträchtigt die Lebensqualität (QOL) bei Menschen mit Epilepsie.

Trotz der Häufigkeit von EDS bei Menschen mit Epilepsie haben überraschend wenige versucht, diese Beschwerden objektiv zu messen. In einer Studie, die auf der Jahrestagung 2007 der American Academy of Sleep Medicine (AASM) von den Ermittlern dieses Vorschlags vorgestellt wurde, wurde die Prävalenz von EDS bei 92 Epilepsiepatienten anhand von drei Maßstäben bewertet: selbstberichtetes EDS, die Epworth-Schläfrigkeitsskala ( ESS), ein subjektives Screening-Tool, das in Schlafkliniken verwendet wird, und der Multiple Sleep Latency Test (MSLT), der objektive Goldstandard zur Messung der Tagesschläfrigkeit. 72 % der Probanden befürworteten EDS (sich an mindestens einigen Tagen pro Woche in den letzten 6 Monaten übermäßig schläfrig zu fühlen), 37 % hatten abnormale ESS-Werte (> 10) und 62 % hatten abnormale MSLTs (mittlere Schlaflatenz [MSL] < 8 Minuten). Die MSL betrug in 36 % der Fälle weniger als 5 Minuten, vergleichbar mit der von Patienten mit Narkolepsie. Die Korrelation zwischen dem selbstberichteten EDS und dem MSL war schlecht. Wie jedoch in früheren Studien zu Schlafpopulationen festgestellt wurde, wurde eine bessere Korrelation zwischen ESS und MSL gefunden. Bei größeren Epilepsie-Serien, bei denen der ESS verwendet wurde, hatten 11-28 % der Patienten Werte über 10, was auf das Vorhandensein von EDS hindeutet.

Übermäßige Schläfrigkeit am Tag ist ein negativer Indikator für die QOL bei Patienten mit Schlafstörungen und ist wahrscheinlich die wichtigste, übersehene Beschwerde von Menschen mit Epilepsie. Bis heute haben keine gut konzipierten Studien die Auswirkungen einer spezifischen AED-Therapie auf die Wachheit untersucht, obwohl die sedierende Wirkung der meisten derzeit verfügbaren Mittel durch kleine Serien und klinische Erfahrung nachgewiesen wurde. Die aktuelle Studie soll die Auswirkungen von Lacosamid (LCM) auf Schlaf und Wachheit bei erwachsenen Patienten mit fokaler Epilepsie objektiv messen.

1.2. Prüfsubstanz Lacosamid ([R]-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) gehört zu einer neuen Klasse funktionalisierter Aminosäuren. Es wurde in Tiermodellen gezeigt, dass es antiepileptische Eigenschaften hat, möglicherweise durch zwei unterschiedliche und neuartige Wirkmechanismen. Wie viele andere AEDs wirkt LCM auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle. Aber im Gegensatz zu anderen AEDs verstärkt LCM die langsame Inaktivierung dieser Kanäle. LCM interagiert auch mit dem Collapsin-Response-Mediator-Protein-2 (CRMP-2), das möglicherweise einen anderen neuartigen Mechanismus darstellt, der bisher in der AED-Entwicklung nicht erkannt wurde.

Lacosamid 200–400 mg/Tag ist in den USA und in Europa in oralen und intravenösen Darreichungsformen als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit fokalen Anfällen zugelassen.

2.0 STUDIENZIELE Primäres Ziel Bestimmung der Wirkung von LCM auf die Wachheit bei Erwachsenen mit fokaler Epilepsie durch Vergleich der Veränderung zwischen Visite 4 und dem Ausgangswert im ESS bei Patienten, die randomisiert LCM versus Placebo erhielten.

Sekundäre Ziele

1. Bestimmung der Wirkung von LCM auf die Wachheit bei Erwachsenen mit fokaler Epilepsie durch Vergleich der Veränderung zwischen Besuch 4 und dem Ausgangswert in MSL des Tests zur Erhaltung des Wachzustands (MWT) bei Patienten, die randomisiert LCM versus Placebo erhielten.
2. Bestimmung der Auswirkung von LCM auf den Schlaf mittels ambulanter Polysomnographie (PSG) durch Vergleich der Schlafeffizienz (SE; Gesamtschlafzeit/Gesamtaufzeichnungszeit) zwischen Visite 4 und Ausgangswert bei Patienten, die randomisiert LCM versus Placebo erhielten.
3. Vergleich der Veränderung der Müdigkeit unter Verwendung der Fatigue Severity Scale (FSS) zwischen Visite 4 und dem Ausgangswert bei Patienten, die randomisiert LCM versus Placebo erhielten.
4. Vergleich der Veränderung der gesundheits- und schlafbezogenen QOL zwischen Visite 4 und dem Ausgangswert bei Patienten, die randomisiert LCM versus Placebo erhielten.

3.0 STUDIENDESIGN Dies ist eine randomisierte, monozentrische Phase-IV-Studie mit LCM bei erwachsenen Probanden mit fokaler Epilepsie. Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen und mindestens 4 Wochen lang stabile Dosen von 1 oder 2 vermarkteten AEDs einnehmen, werden in einem doppelblinden 4:1-Schema zu LCM 400 mg/Tag bzw. Placebo randomisiert. Am Ende der Behandlungsphase haben die Probanden die Möglichkeit, in eine Verlängerungsphase einzutreten, in der sie auf 400 mg/Tag titriertes LCM erhalten.

4.0 STUDIENMEDIZIN Die Probanden werden randomisiert LCM oder identisch verpacktem Placebo zugeteilt. Eine einstufige Rücktitration von LCM 100 mg/Tag oder Placebo ist im Falle eines nicht tolerierbaren unerwünschten Ereignisses (AE) am Ende der Behandlungsphase zulässig.

Es wird ein Block-Randomisierungsschema entwickelt und verwendet, um Probanden einer aktiven Behandlung oder einem Placebo in einem Verhältnis von 4:1 zuzuweisen. Die Blöcke haben eine zufällige Größe, dürfen 10 nicht überschreiten, und stellen ein angemessenes Gleichgewicht der Behandlungsgruppen in der Mitte der Einschreibung und des Studienabschlusses sicher.

5.0 STUDIENVERFAHREN

5.1 Studienbewertungen

5.1.1 Schlafapnoe-Skala des Fragebogens zu Schlafstörungen (SA/SDQ) Als Teil des Screening-Prozesses füllen die Probanden den SA/SDQ aus, ein validiertes Instrument, das die Wahrscheinlichkeit einer obstruktiven Schlafapnoe (OSA) basierend auf Variablen wie lautes Schnarchen, Alter, Body-Mass-Index, Tabakkonsum und Bluthochdruck. In der ursprünglichen Validierung korrelierten Cutoffs von 32 oder höher für Frauen und 36 oder höher für Männer gut mit einer OSA-Diagnose durch PSG.

Die folgenden Verfahren (subjektive Beurteilungen, Blutentnahmen und Schlaftests) werden zu Studienbeginn (Besuch 2-2 Wochenfenster) und bei Besuch 3 (LCM 200 mg/Tag) und 4 (LCM 200 mg/Tag) mindestens 11 Tage, aber nein, durchgeführt länger als 21 Tage nach dem vorherigen Besuch (mindestens 11 Tage nach der vorherigen Dosisanpassung, um einen Steady State zu gewährleisten).

5.1.2 Ambulante PSG Ambulante PSG über Nacht wird mit dem Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. durchgeführt. Das System zeichnet Elektroenzephalographie (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), Elektrookulographie (EOG; E1, E2), Kinnelektromyographie (EMG; 3 Kanäle), Bein-EMG (4 Kanäle), Thermistor und Druck auf Transducer, Atemanstrengung (RIP), Schnarchen, EKG, Pulsoximetrie und Körperposition. Die Remote-PSG-Überwachung mit Video wird mit DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc. durchgeführt.

5.1.3 Maintenance-of-Wakefulness-Test (MWT) Der MWT ist eine Modifikation des bekannteren MSLT, dem objektiven Goldstandard zur Messung der Tagesschläfrigkeit. Der MSLT soll die physiologische Schlafneigung unter standardisierten Bedingungen messen. Es basiert auf der Prämisse, dass sich der Grad der Schläfrigkeit in der Schlaflatenz widerspiegelt. Der MWT soll die Fähigkeit messen, unter standardisierten, relativ sitzenden Bedingungen wach zu bleiben.

5.1.4 Subjektive Schlafbeurteilung Epworth-Schläfrigkeitsskala (ESS): Die ESS ist ein selbst auszufüllender Fragebogen mit acht Punkten, der die subjektive Schlafneigung eines Probanden am Tag misst. Die Probanden wurden gefragt, wie wahrscheinlich es ist, dass sie in 8 spezifischen Situationen wie Fernsehen oder Autofahren eindösen oder einschlafen (nie, leicht, mäßig, hoch: 0–3), wobei die Gesamtpunktzahl von 0–24 reicht. Es hat eine hohe Test-Retest-Zuverlässigkeit und ein hohes Maß an interner Konsistenz. Ein ESS-Score von mehr als 10 gilt als Hinweis auf EDS.

Selbstberichtetes EDS wird als Ja- oder Nein-Antwort auf die Frage kategorisiert: Haben Sie sich in den letzten 2 Wochen an mindestens ein paar Tagen pro Woche übermäßig schläfrig gefühlt?

Fatigue Severity Scale (FSS): Die FSS ist eine validierte Methode zur Beurteilung der Ermüdung. Er besteht aus 9 Items, die nach einer Likert-Skala von 1 bis 7 bewertet werden, wobei 1 keine Beeinträchtigung und 7 eine starke Beeinträchtigung bedeutet. Die Antworten auf einzelne Items werden zu einer Gesamtpunktzahl gezählt.

5.1.5 Anfalls- und Schlafprotokoll Die Probanden zeichnen Schlaf- und Wachzeiten auf und quantifizieren und charakterisieren Anfälle in Protokollen, die für die Studie entwickelt wurden. Die durchschnittliche tägliche Anfallshäufigkeit ohne Auren zwischen Baseline und Besuch 4 wird berechnet.

5.1.6 Bewertung von unerwünschten Ereignissen Profil von unerwünschten Ereignissen (AEP): Das AEP ist ein epilepsiespezifischer Fragebogen mit 19 Punkten, der entwickelt wurde, um die Häufigkeit häufiger UEs im Zusammenhang mit AEDs zu überwachen. Die Probanden bewerten die Häufigkeit von Problemen oder Nebenwirkungen auf einer Skala von 1 (nie) bis 4 (immer oder oft).

Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ-9): Der PHQ-9 ist eine 9-Punkte-Depressionsskala, die auf den Diagnosekriterien für schwere depressive Störungen im Diagnose- und Statistikhandbuch, 4. Auflage (DSM-IV), basiert. Es wird zur Diagnose von Depressionen und zur Überwachung von Behandlungen eingesetzt, die sich auf Depressionen auswirken. Ein Wert von 10 und höher weist auf eine mittelschwere bis schwere Depression hin. Der PHQ-9 unterscheidet gut zwischen Personen mit und ohne depressive Störungen.

5.1.7 Quality of Life Assessments Quality of Life in Epilepsy (QOLIE-31): Der QOLIE-31 ist eine Umfrage mit 31 Punkten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Erwachsenen mit Epilepsie. Die Umfrage wurde von einem längeren Instrument mit 89 Items abgeleitet.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): Der PSQI ist ein Fragebogen zur Selbsteinschätzung zur Messung der subjektiven Schlafqualität. Es wird ein globaler Score erstellt, der die Summe von sieben Teilscores darstellt, von denen jeder einen bestimmten Aspekt der subjektiven Schlafqualität anspricht.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): Der FOSQ ist ein selbst auszufüllender Fragebogen mit 30 Punkten, der eine Messung des funktionellen Status in Bezug auf die Auswirkungen der Tagesschläfrigkeit auf die täglichen Aktivitäten bietet. Es misst die Wirkung auf das Aktivitätsniveau, die Wachsamkeit, Intimität und sexuelle Beziehungen, die allgemeine Produktivität und das soziale Ergebnis.

5.2 Die Probanden haben 5 oder 6 Besuche Besuch 1 (Basisphase – 2 Wochen) Besuch 2 (Randomisierung, Beginn der Behandlungsphase – mindestens 2 Wochen nach Besuch 1, nicht länger als 8 Wochen) Besuch 3 (Behandlungsphase, LCM 200 mg/ Tag – 11–21 Tage nach Besuch 2) Besuch 4 (Behandlungsphase, LCM 400 mg/Tag – 11–21 Tage nach Besuch 3)

Nach Abschluss aller Studienverfahren wird den Probanden die Option angeboten, an einer 4-wöchigen Verlängerungsphase oder einer 2-wöchigen Auslaufphase teilzunehmen. In der Erweiterungsphase bleiben die Ermittler und Probanden gegenüber der anfänglichen Gruppenzuordnung verblindet, aber alle Probanden werden mit LCM behandelt. Die Probanden im LCM-Arm werden mit 400 mg/Tag fortfahren. Diejenigen im Placebo-Arm werden einem 4-wöchigen Titrationsplan unterzogen. Alle Probanden werden weiterhin ein Anfalls- und Schlaftagebuch führen.

Probanden, die die Teilnahme an der Verlängerungsphase ablehnen, durchlaufen eine 2-wöchige Ausschleichungsphase, in der LCM um 200 mg/Tag pro Woche ausgeschlichen wird.

Besuch 5 (letzter Besuch für Nonextenders, Beginn der Verlängerungsphase – 0-21 Tage nach Besuch 4) Bei Probanden, die sich für den Eintritt in die Verlängerungsphase entscheiden, werden nur subjektive Bewertungen mindestens 4 Tage nach Beginn von LCM 200 mg/Tag durchgeführt, um den Test sicherzustellen ist nach Erreichen eines stationären Zustands abgeschlossen.

Besuch 6 (Endbesuch der Verlängerungsphase – 26–42 Tage nach Besuch 5)