Randomiserat kontrollerat försök för att bedöma effekterna av lakosamid på sömn och vaken hos vuxna med fokal epilepsi

1.1. Bakgrund Epilepsi är en vanlig sjukdom som drabbar cirka 1 % av befolkningen inklusive nästan 2 miljoner människor i USA. Överdriven sömnighet under dagen (EDS) är det vanligaste besväret hos personer med epilepsi, rapporterat i så många 50 % av fallen. EDS har länge tillskrivits effekterna av antiepileptika (AED) och anfall, men detta antagande har inte testats tillräckligt. På senare år har primära sömnstörningar, såsom sömnapné, identifierats som potentiella bidragsgivare. En nyligen genomförd enkätbaserad studie av 486 vuxna med epilepsi fann en 2 gånger högre förekomst av sömnstörningar hos patienter jämfört med åldersmatchade kontroller (39 % vs. 18 %). Förekomsten av en sömnstörning påverkar livskvaliteten (QOL) negativt hos personer med epilepsi.

Trots frekvensen av EDS hos personer med epilepsi är det förvånansvärt få som har försökt att mäta detta besvär objektivt. I en studie som presenterades vid 2007 års årliga möte för American Academy of Sleep Medicine (AASM) av utredarna av detta förslag, utvärderades prevalensen av EDS bland 92 epilepsipatienter med hjälp av tre mått: självrapporterad EDS, Epworth Sleepiness Scale ( ESS), ett subjektivt screeningverktyg som används i sömnkliniker, och multipel sömnlatenstest (MSLT), den objektiva standardmätningen av sömnighet under dagtid. 72 procent av försökspersonerna godkände EDS (känner sig överdrivet sömnig åtminstone några dagar i veckan under de senaste 6 månaderna), 37 % hade onormala ESS-poäng (> 10) och 62 % hade onormala MSLT (medelsömnlatens [MSL]) < 8 min). MSL var mindre än 5 minuter, jämförbart med patienter med narkolepsi, i 36 % av fallen. Korrelationen mellan självrapporterad EDS och MSL var dålig. Men som funnits i tidigare studier i sömnpopulationer fann man en bättre korrelation mellan ESS och MSL. Bland större epilepsiserier som använde ESS hade 11-28 % av patienterna poäng över 10, vilket tyder på förekomsten av EDS.

Överdriven sömnighet under dagtid är en negativ prediktor för QOL hos patienter med sömnstörningar och är troligen det viktigaste, förbisedda klagomålet hos personer med epilepsi. Hittills har inga väldesignade prövningar undersökt effekten av specifik AED-terapi på vakenhet, även om de lugnande effekterna av de flesta av de för närvarande tillgängliga medlen har visats genom små serier och klinisk erfarenhet. Den aktuella studien föreslås för att objektivt mäta effekterna av lakosamid (LCM) på sömn och vakenhet hos vuxna patienter med fokal epilepsi.

1.2. Undersökningsmedel Lacosamid ([R]-2-acetamido-N-bensyl-3-metoxipropionamid) tillhör en ny klass av funktionaliserade aminosyror. Det har i djurmodeller visat sig ha antiepileptiska egenskaper, möjligen genom två distinkta och nya verkningsmekanismer. Liksom många andra hjärtstartare har LCM en effekt på spänningsstyrda natriumkanaler. Men till skillnad från andra AED:er förstärker LCM den långsamma inaktiveringen av dessa kanaler. LCM interagerar också med kollapsin-respons mediator protein-2 (CRMP-2) som kan representera en annan ny mekanism, som inte tidigare känts igen i AED utveckling.

Lacosamid 200-400 mg/dag är godkänt i USA och Europa i orala och IV-formuleringar som tilläggsbehandling till vuxna med fokala anfall.

2.0 STUDIENS MÅL Primärt mål Att bestämma effekten av LCM på vakenhet hos vuxna med fokal epilepsi genom att jämföra förändringen mellan besök 4 och baslinjen i ESS hos försökspersoner randomiserade till LCM kontra placebo.

Sekundära mål

1. Att bestämma effekten av LCM på vakenhet hos vuxna med fokal epilepsi genom att jämföra förändringen mellan besök 4 och baslinjen i MSL av Maintenance of Wakefulness Test (MWT) hos försökspersoner randomiserade till LCM kontra placebo.
2. För att bestämma effekten av LCM på sömnen med hjälp av ambulatorisk polysomnografi (PSG) genom att jämföra sömneffektiviteten (SE; total sömntid/total inspelningstid) mellan besök 4 och baslinjen hos försökspersoner som randomiserades till LCM kontra placebo.
3. Att jämföra förändringar i trötthet med hjälp av Fatigue Severity Scale (FSS) mellan besök 4 och baslinjen hos försökspersoner randomiserade till LCM kontra placebo.
4. Att jämföra förändringar i hälso- och sömnrelaterad QOL mellan besök 4 och baslinjen hos försökspersoner randomiserade till LCM kontra placebo.

3.0 STUDIEDESIGN Detta är en fas IV, randomiserad, enkelcenterstudie av LCM på vuxna patienter med fokal epilepsi. Försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna och tar stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda AED under minst 4 veckor kommer att randomiseras i ett dubbelblindt 4:1-schema till LCM 400 mg/dag respektive placebo. I slutet av behandlingsfasen kommer försökspersonerna att ha möjlighet att gå in i en förlängningsfas där de kommer att få LCM titrerad till 400 mg/dag.

4.0 STUDIELEKEMEDEL Försökspersoner kommer att randomiseras till LCM eller identiskt förpackad placebo. En 1-stegs, bakåttitrering av LCM 100 mg/dag eller placebo kommer att tillåtas i fallet med en oacceptabla biverkning (AE) i slutet av behandlingsfasen.

Ett blockerat randomiseringsschema kommer att utvecklas och användas för att allokera försökspersoner till aktiv behandling eller placebo i förhållandet 4:1. Blocken kommer att vara av slumpmässig storlek, inte överstiga 10, och kommer att säkerställa lämplig balans mellan behandlingsgrupper i mitten av inskrivningen och studiens slutförande.

5.0 STUDIEPROCEDURER

5.1 Studiebedömningar

5.1.1 Sömnapnéskala för sömnstörningsenkäten (SA/SDQ) Som en del av screeningprocessen kommer försökspersonerna att fylla i SA/SDQ, ett validerat instrument som bedömer sannolikheten för att ha obstruktiv sömnapné (OSA) baserat på variabler inklusive hög snarkning, ålder, kroppsmassaindex, tobaksanvändning och högt blodtryck. I den ursprungliga valideringen korrelerade cutoffs på 32 eller högre för kvinnor och 36 eller högre för män väl med att ha en diagnos av OSA av PSG.

Följande procedurer (subjektiva bedömningar, blodprovstagning och sömntestning kommer att utföras vid baslinjen (besök 2-2 veckors fönster) och vid besök 3 (LCM 200 mg/dag) och 4 (400 mg/dag) minst 11 dagar men inte längre än 21 dagar efter det föregående besöket (minst 11 dagar efter föregående dosjustering för att säkerställa ett stabilt tillstånd).

5.1.2 Ambulatorisk PSG Ambulatorisk PSG över natten kommer att utföras med Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. Systemet registrerar elektroencefalografi (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektrookulografi (EOG; E1, E2), hakelektromyografi (EMG; 3 kanaler), ben-EMG (4 kanaler), termister och tryck givare, andningsansträngning (RIP), snarkning, EKG, pulsoximetri och kroppsställning. Fjärrövervakning av PSG med video kommer att utföras med DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Maintenance of Wakefulness Test (MWT) MWT är en modifiering av den mer populära MSLT, guldstandardens objektiva mätning av sömnighet under dagtid. MSLT är avsett att mäta fysiologisk sömntendens under standardiserade förhållanden. Den bygger på antagandet att graden av sömnighet återspeglas av sömnlatens. MWT är tänkt att mäta ens förmåga att upprätthålla vakenhet under standardiserade, relativt stillasittande förhållanden.

5.1.4 Subjektiva sömnbedömningar Epworth Sleepiness Scale (ESS): ESS är ett självadministrativt frågeformulär med åtta punkter som mäter en individs subjektiva sömnbenägenhet under dagtid. Försökspersonerna tillfrågas hur sannolikt de är att slumra eller somna i 8 specifika situationer som att titta på tv eller åka bil (aldrig, lätt, måttlig, hög: 0-3), med totalpoäng från 0-24. Den har hög test-retest-tillförlitlighet och en hög nivå av intern konsistens. Ett ESS-poäng högre än 10 anses vara indikativt för EDS.

Självrapporterad EDS kategoriseras som ett svar på Ja eller Nej på frågan: Har du känt dig överdrivet sömnig åtminstone några dagar i veckan under de senaste 2 veckorna?

Fatigue Severity Scale (FSS): FSS är en validerad metod för att bedöma trötthet. Den består av 9 artiklar som är betygsatta enligt en Likert-skala från 1 till 7, där 1 anger ingen funktionsnedsättning och 7 anger allvarlig funktionsnedsättning. Svar på enskilda poster räknas ihop för att få en totalpoäng.

5.1.5 Anfall och sömnlogg Försökspersoner kommer att registrera sömn- och vakentider och kvantifiera och karakterisera anfall i loggar som utvecklats för försöket. Genomsnittlig daglig anfallsfrekvens, exklusive auror, mellan baslinje och besök 4 kommer att beräknas.

5.1.6 Adverse Event Assessments Adverse Event Profile (AEP): AEP är ett epilepsispecifikt frågeformulär med 19 artiklar utformat för att övervaka frekvensen av vanliga biverkningar associerade med AED. Försökspersoner bedömer frekvensen av problem eller biverkningar på en skala från 1 (Aldrig) till 4 (Alltid eller ofta).

Patient Health Questionnaire (PHQ-9): PHQ-9 är en depressionsskala med 9 punkter baserad på de diagnostiska kriterierna för allvarliga depressiva sjukdomar i Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition (DSM-IV). Det används vid diagnos av depression och övervakning av behandlingar som påverkar depression. En poäng på 10 och högre indikerar måttlig till svår depression. PHQ-9 skiljer väl mellan individer med och utan depressiva sjukdomar.

5.1.7 Livskvalitetsbedömningar Livskvalitet vid epilepsi (QOLIE-31): QOLIE-31 är en undersökning med 31 punkter av hälsorelaterad livskvalitet för vuxna med epilepsi. Undersökningen är härledd från ett längre instrument med 89 artiklar.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI är ett självskattningsformulär för att mäta subjektiv sömnkvalitet. En global poäng tas fram som representerar summan av sju komponentpoäng, som var och en tar upp en specifik aspekt av subjektiv sömnkvalitet.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): FOSQ är ett självadministrativt frågeformulär med 30 artiklar som erbjuder ett mått på funktionsstatus eftersom det relaterar till inverkan av sömnighet under dagtid på dagliga aktiviteter. Den mäter effekten på aktivitetsnivå, vaksamhet, intimitet och sexuella relationer, generell produktivitet och socialt resultat.

5.2 Försökspersoner kommer att ha 5 eller 6 besök Besök 1 (Baslinjefas - 2 veckor) Besök 2 (Randomisering, Behandlingsstart - minst 2 veckor efter besök 1 får inte överstiga 8 veckor) Besök 3 (Behandlingsfas, LCM 200 mg/ dag - 11 -21 dagar efter besök 2) Besök 4 (Behandlingsfas, LCM 400 mg/dag - 11-21 dagar efter besök 3)

Vid slutförandet av alla studieprocedurer kommer försökspersonerna att erbjudas möjligheten att gå in i en 4-veckors förlängningsfas eller en 2-veckors avsmalningsfas. I förlängningsfasen kommer utredarna och försökspersonerna att förbli blinda för den initiala gruppuppgiften, men alla försökspersoner kommer att behandlas med LCM. Försökspersoner i LCM-armen kommer att fortsätta med 400 mg/dag. De i placeboarmen kommer att genomgå ett 4-veckors titreringsschema. Alla försökspersoner kommer att fortsätta att föra en anfalls- och sömndagbok.

Försökspersoner som tackar nej till deltagande i förlängningsfasen kommer att genomgå en 2-veckors avsmalningsfas där LCM kommer att minskas med 200 mg/dag per vecka.

Besök 5 (Slutbesök för icke-extenders, början av förlängningsfasen - 0-21 dagar efter besök 4) För försökspersoner som väljer att gå in i förlängningsfasen kommer subjektiva bedömningar endast att utföras minst 4 dagar efter påbörjad LCM 200 mg/dag för att säkerställa testning avslutas efter att ha uppnått ett stabilt tillstånd.

Besök 6 (Slutbesök i förlängningsfasen - 26- 42 dagar efter besök 5)