Рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния лакосамида на сон и бодрствование у взрослых с фокальной эпилепсией

1.1. Предыстория Эпилепсия является распространенным заболеванием, поражающим примерно 1% населения, в том числе почти 2 миллиона человек в Соединенных Штатах. Чрезмерная дневная сонливость (EDS) является наиболее распространенной жалобой людей с эпилепсией, регистрируемой в 50% случаев. СЭД долгое время связывали с действием противоэпилептических препаратов (ПЭП) и судорогами, но это предположение не было должным образом проверено. В последние годы первичные нарушения сна, такие как апноэ во сне, были идентифицированы как потенциальные причины. Недавнее анкетирование 486 взрослых с эпилепсией выявило в 2 раза более высокую распространенность нарушений сна у пациентов по сравнению с контрольной группой того же возраста (39% против 18%). Наличие нарушения сна отрицательно влияет на качество жизни (КЖ) у людей с эпилепсией.

Несмотря на частоту СЭД у людей с эпилепсией, на удивление мало кто пытался объективно измерить эту жалобу. В исследовании, представленном на Ежегодном собрании Американской академии медицины сна (AASM) в 2007 году исследователями этого предложения, распространенность СЭ среди 92 пациентов с эпилепсией оценивалась с использованием трех показателей: самооценка СЭ, шкала сонливости Эпворта ( ESS), инструмент субъективного скрининга, используемый в клиниках сна, и множественный тест латентности сна (MSLT), золотой стандарт объективного измерения дневной сонливости. Семьдесят два процента субъектов подтвердили EDS (чувство чрезмерной сонливости, по крайней мере, несколько дней в неделю в течение последних 6 месяцев), 37 % имели аномальные показатели ESS (> 10) и 62 % имели аномальные значения MSLT (средняя латентность сна [MSL]). < 8 мин). MSL был менее 5 минут, что сопоставимо с таковым у пациентов с нарколепсией, в 36% случаев. Корреляция между самооценкой EDS и MSL была плохой. Однако, как было обнаружено в предыдущих исследованиях спящих популяций, была обнаружена лучшая корреляция между ESS и MSL. Среди более крупных серий эпилепсии с использованием ESS 11-28% пациентов имели баллы выше 10, что свидетельствует о наличии EDS.

Чрезмерная сонливость в дневное время является негативным предиктором качества жизни у пациентов с нарушениями сна и, вероятно, является наиболее важной и часто игнорируемой жалобой людей с эпилепсией. На сегодняшний день нет хорошо спланированных испытаний, в которых изучалось влияние специфической противоэпилептической терапии на бодрствование, хотя седативные эффекты большинства доступных в настоящее время агентов были продемонстрированы в небольших сериях и на клиническом опыте. В текущем исследовании предлагается объективно измерить влияние лакосамида (LCM) на сон и бодрствование у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией.

1.2. Исследовательский агент Лакосамид ([R]-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) принадлежит к новому классу функционализированных аминокислот. На животных моделях было показано, что он обладает противоэпилептическими свойствами, возможно, благодаря двум различным и новым механизмам действия. Как и многие другие противоэпилептические препараты, LCM влияет на потенциалзависимые натриевые каналы. Но в отличие от других противоэпилептических препаратов LCM усиливает медленную инактивацию этих каналов. LCM также взаимодействует с белком-медиатором ответа на коллапсин-2 (CRMP-2), который может представлять собой другой новый механизм, ранее не распознаваемый в развитии AED.

Лакосамид в дозе 200-400 мг/день одобрен в США и Европе для перорального и внутривенного введения в качестве дополнительной терапии у взрослых с фокальными припадками.

2.0 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Основная цель Определить влияние LCM на бодрствование у взрослых с фокальной эпилепсией путем сравнения изменения ESS между визитом 4 и исходным уровнем у субъектов, рандомизированных для LCM по сравнению с плацебо.

Второстепенные цели

1. Определить влияние LCM на бодрствование у взрослых с фокальной эпилепсией путем сравнения изменения между визитом 4 и исходным уровнем MSL теста поддержания бодрствования (MWT) у субъектов, рандомизированных для LCM по сравнению с плацебо.
2. Определить влияние LCM на сон с помощью амбулаторной полисомнографии (ПСГ) путем сравнения эффективности сна (SE; общее время сна/общее время записи) между визитом 4 и исходным уровнем у субъектов, рандомизированных для LCM по сравнению с плацебо.
3. Сравнить изменение утомляемости с использованием шкалы тяжести утомления (FSS) между визитом 4 и исходным уровнем у субъектов, рандомизированных для LCM по сравнению с плацебо.
4. Сравнить изменение качества жизни, связанного со здоровьем и сном, между визитом 4 и исходным уровнем у субъектов, рандомизированных в группу LCM по сравнению с плацебо.

3.0 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это рандомизированное, одноцентровое исследование фазы IV LCM у взрослых субъектов с фокальной эпилепсией. Субъекты, соответствующие критериям включения и принимающие стабильные дозы 1 или 2 продаваемых противоэпилептических препаратов в течение не менее 4 недель, будут рандомизированы по двойной слепой схеме 4:1 в группу LCM 400 мг/сут или плацебо соответственно. В конце фазы лечения субъекты будут иметь возможность перейти в фазу продления, в ходе которой они будут получать LCM, оттитрованный до 400 мг / день.

4.0 ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВА Субъекты будут рандомизированы для получения LCM или плацебо в идентичной упаковке. В случае непереносимого нежелательного явления (НЯ) в конце фазы лечения допускается одноэтапное обратное титрование LCM 100 мг/сут или плацебо.

Блокированная схема рандомизации будет разработана и использована для распределения субъектов для активного лечения или плацебо в соотношении 4:1. Блоки будут случайного размера, не превышающего 10, и обеспечат надлежащий баланс групп лечения в середине регистрации и завершения исследования.

5.0 ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

5.1 Оценки исследования

5.1.1 Шкала апноэ во сне опросника расстройств сна (SA/SDQ) В рамках процесса скрининга испытуемые заполняют SA/SDQ, утвержденный инструмент, который оценивает вероятность обструктивного апноэ во сне (OSA) на основе переменных, включая громкий храп, возраст, индекс массы тела, употребление табака и артериальная гипертензия. В первоначальной валидации пороговые значения 32 или выше для женщин и 36 или выше для мужчин хорошо коррелировали с диагнозом ОАС по данным ПСГ.

Следующие процедуры (субъективные оценки, забор крови и тестирование сна) будут выполняться на исходном уровне (посещение 2-2 недели) и при посещениях 3 (LCM 200 мг/день) и 4 (400 мг/день) не менее 11 дней, но не более чем через 21 день после предыдущего визита (по крайней мере, через 11 дней после предыдущей корректировки дозы, чтобы обеспечить стабильное состояние).

5.1.2 Амбулаторная ПСГ Ночная амбулаторная ПСГ будет проводиться с использованием Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. Система регистрирует электроэнцефалографию (ЭЭГ; F3/4, C3/4, O1/2), электроокулографию (ЭОГ; E1, E2), электромиографию подбородка (ЭМГ; 3 канала), ЭМГ ног (4 канала), термистор и давление. датчика, дыхательных усилий (RIP), храпа, ЭКГ, пульсоксиметрии и положения тела. Удаленный мониторинг ПСГ с видео будет осуществляться с помощью DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Тест поддержания бодрствования (MWT) MWT является модификацией более популярного MSLT, золотого стандарта объективного измерения дневной сонливости. MSLT предназначен для измерения физиологической склонности ко сну в стандартных условиях. Он основан на предположении, что степень сонливости отражается латентным периодом сна. MWT предназначен для измерения способности поддерживать бодрствование в стандартных условиях относительно малоподвижного образа жизни.

5.1.4 Субъективная оценка сна Шкала сонливости Эпворта (ESS): ESS представляет собой опросник из восьми пунктов, который измеряет субъективную склонность субъекта ко сну в дневное время. Испытуемых спрашивали, насколько вероятно, что они заснут или заснут в 8 конкретных ситуациях, таких как просмотр телевизора или езда на машине (никогда, небольшая, умеренная, высокая: 0-3), с общим количеством баллов от 0 до 24. Он имеет высокую надежность повторного тестирования и высокий уровень внутренней согласованности. Оценка ESS более 10 считается показателем EDS.

Самооценка СЭД определяется как ответ Да или Нет на вопрос: Испытывали ли вы чрезмерную сонливость по крайней мере несколько дней в неделю в течение последних 2 недель?

Шкала тяжести утомления (FSS): FSS — это проверенный метод оценки утомляемости. Он состоит из 9 пунктов, которые оцениваются по шкале типа Лайкерта от 1 до 7, где 1 означает отсутствие нарушений, а 7 — серьезные нарушения. Ответы на отдельные вопросы подсчитываются для получения общего балла.

5.1.5 Журнал припадков и сна Субъекты будут записывать время сна и бодрствования, а также количественно и характеризовать припадки в журналах, разработанных для испытания. Будет рассчитана средняя ежедневная частота припадков, исключая ауры, между исходным уровнем и визитом 4.

5.1.6 Оценка нежелательных явлений Профиль нежелательных явлений (AEP): AEP представляет собой специфичный для эпилепсии опросник из 19 пунктов, предназначенный для мониторинга частоты распространенных нежелательных явлений, связанных с приемом противоэпилептических препаратов. Субъекты оценивают частоту проблем или побочных эффектов по шкале от 1 (никогда) до 4 (всегда или часто).

Опросник здоровья пациента (PHQ-9): PHQ-9 представляет собой шкалу депрессии из 9 пунктов, основанную на диагностических критериях больших депрессивных расстройств в четвертом издании Диагностического и статистического руководства (DSM-IV). Он используется для диагностики депрессии и мониторинга лечения, влияющего на депрессию. 10 баллов и выше указывают на умеренную или тяжелую депрессию. PHQ-9 хорошо различает людей с депрессивными расстройствами и без них.

5.1.7 Оценка качества жизни Качество жизни при эпилепсии (QOLIE-31): QOLIE-31 представляет собой исследование качества жизни, связанного со здоровьем, из 31 пункта для взрослых с эпилепсией. Опрос основан на более длинном инструменте, состоящем из 89 пунктов.

Питтсбургский опросник качества сна (PSQI): PSQI представляет собой опросник для самооценки для измерения субъективного качества сна. Выводится общая оценка, представляющая собой сумму семи составляющих оценок, каждая из которых относится к определенному аспекту субъективного качества сна.

Опросник функциональных результатов сна (FOSQ): FOSQ представляет собой опросник из 30 пунктов, который предлагает измерение функционального состояния в связи с влиянием дневной сонливости на повседневную деятельность. Он измеряет влияние на уровень активности, бдительность, близость и сексуальные отношения, общую продуктивность и социальный результат.

5.2 Субъекты будут иметь 5 или 6 посещений Визит 1 (исходная фаза - 2 недели) Визит 2 (рандомизация, фаза начала лечения - не менее 2 недель после визита 1, но не более 8 недель) Визит 3 (фаза лечения, LCM 200 мг/ день - 11-21 день после визита 2) визит 4 (фаза лечения, LCM 400 мг/день - 11-21 день после визита 3)

По завершении всех процедур исследования испытуемым будет предложено пройти 4-недельную фазу расширения или 2-недельную фазу постепенного снижения. На этапе расширения исследователи и испытуемые останутся вслепую относительно первоначального группового задания, но все испытуемые будут лечиться с помощью LCM. Субъекты в группе LCM продолжат принимать 400 мг/день. Те, кто находится в группе плацебо, будут проходить 4-недельный график титрования. Все субъекты продолжат вести дневник припадков и сна.

Субъекты, которые отказываются от участия в расширенной фазе, пройдут 2-недельную фазу снижения дозы, в ходе которой LCM будет снижаться на 200 мг/день в неделю.

Визит 5 (последний визит для непродленных, начало фазы продления — 0-21 день после посещения 4) Для субъектов, решивших перейти в фазу продления, только субъективные оценки будут проводиться не менее чем через 4 дня после начала приема LCM 200 мг/день для обеспечения тестирования. завершается после достижения стационарного состояния.

Визит 6 (последний визит в расширенную фазу - через 26–42 дня после визита 5)