Studio controllato randomizzato per valutare gli effetti della lacosamide sul sonno e sulla veglia negli adulti con epilessia focale

1.1. Contesto L'epilessia è un disturbo comune che colpisce circa l'1% della popolazione, compresi quasi 2 milioni di persone negli Stati Uniti. L'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) è il disturbo più comune delle persone con epilessia, riportato in ben il 50% dei casi. L'EDS è stato a lungo attribuito agli effetti dei farmaci antiepilettici (AED) e delle convulsioni, ma questa ipotesi non è stata adeguatamente testata. Negli ultimi anni, i disturbi primari del sonno, come l'apnea notturna, sono stati identificati come potenziali contributori. Un recente studio basato su questionari su 486 adulti con epilessia ha rilevato una prevalenza di disturbi del sonno 2 volte superiore nei pazienti rispetto ai controlli di pari età (39% vs. 18%). La presenza di un disturbo del sonno influisce negativamente sulla qualità della vita (QOL) nelle persone con epilessia.

Nonostante la frequenza dell'EDS nelle persone con epilessia, sorprendentemente pochi hanno tentato di misurare oggettivamente questo disturbo. In uno studio presentato al meeting annuale 2007 dell'American Academy of Sleep Medicine (AASM) dai ricercatori di questa proposta, la prevalenza di EDS tra 92 pazienti con epilessia è stata valutata utilizzando tre misure: EDS auto-riferito, Epworth Sleepiness Scale ( ESS), uno strumento di screening soggettivo utilizzato nelle cliniche del sonno, e il Multiple Sleep Latency Test (MSLT), la misurazione oggettiva gold standard della sonnolenza diurna. Il 72% dei soggetti ha approvato l'EDS (sensazione di sonnolenza eccessiva almeno alcuni giorni alla settimana negli ultimi 6 mesi), il 37% ha avuto punteggi ESS anormali (> 10) e il 62% ha avuto MSLT anormali (latenza media del sonno [MSL] <8 minuti). Il MSL è stato inferiore a 5 minuti, paragonabile a quello dei pazienti con narcolessia, nel 36% dei casi. La correlazione tra l'EDS auto-riportato e il MSL era scarsa. Tuttavia, come riscontrato in studi precedenti nelle popolazioni del sonno, è stata trovata una migliore correlazione tra ESS e MSL. Tra le serie più ampie di epilessia che utilizzavano l'ESS, l'11-28% dei pazienti aveva punteggi superiori a 10, suggerendo la presenza di EDS.

L'eccessiva sonnolenza diurna è un predittore negativo della qualità della vita nei pazienti con disturbi del sonno ed è probabilmente il disturbo più importante e trascurato delle persone con epilessia. Ad oggi, nessuno studio ben progettato ha esplorato l'impatto della terapia specifica con AED sulla veglia, sebbene gli effetti sedativi della maggior parte degli agenti attualmente disponibili siano stati dimostrati attraverso piccole serie ed esperienza clinica. L'attuale studio si propone di misurare oggettivamente gli effetti della lacosamide (LCM) sul sonno e la veglia nei pazienti adulti con epilessia focale.

1.2. Agente sperimentale Lacosamide ([R]-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropionamide) appartiene a una nuova classe di amminoacidi funzionalizzati. È stato dimostrato in modelli animali che possiede proprietà antiepilettiche probabilmente grazie a due distinti e nuovi meccanismi d'azione. Come molti altri DAE, LCM ha un effetto sui canali del sodio voltaggio-dipendenti. Ma a differenza di altri DAE, LCM migliora la lenta inattivazione di questi canali. LCM interagisce anche con la proteina-2 del mediatore della risposta alla collapsina (CRMP-2) che può rappresentare un altro nuovo meccanismo, non precedentemente riconosciuto nello sviluppo dell'AED.

Lacosamide 200-400 mg/die è approvata negli Stati Uniti e in Europa in formulazioni orali e IV come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi focali.

2.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO Obiettivo primario Determinare l'effetto di LCM sulla veglia negli adulti con epilessia focale confrontando la variazione tra la Visita 4 e il basale nell'ESS nei soggetti randomizzati a LCM rispetto al placebo.

Obiettivi secondari

1. Per determinare l'effetto di LCM sulla veglia negli adulti con epilessia focale confrontando la variazione tra la Visita 4 e il basale in MSL del Maintenance of Wakefulness Test (MWT) in soggetti randomizzati a LCM rispetto al placebo.
2. Determinare l'impatto della LCM sul sonno utilizzando la polisonnografia ambulatoriale (PSG) confrontando l'efficienza del sonno (SE; tempo di sonno totale/tempo di registrazione totale) tra la visita 4 e il basale nei soggetti randomizzati a LCM rispetto al placebo.
3. Confrontare la variazione della fatica utilizzando la Fatigue Severity Scale (FSS) tra la Visita 4 e il basale nei soggetti randomizzati a LCM rispetto al placebo.
4. Per confrontare il cambiamento nella qualità della vita correlata alla salute e al sonno tra la Visita 4 e il basale nei soggetti randomizzati a LCM rispetto al placebo.

3.0 DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio monocentrico di fase IV, randomizzato, sulla LCM in soggetti adulti con epilessia focale. I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione e stanno assumendo dosi stabili di 1 o 2 farmaci antiepilettici commercializzati per almeno 4 settimane saranno randomizzati in doppio cieco, schema 4:1 a LCM 400 mg/die o placebo, rispettivamente. Al termine della fase di trattamento, i soggetti avranno la possibilità di entrare in una fase di estensione in cui riceveranno LCM titolato a 400 mg/giorno.

4.0 FARMACO IN STUDIO I soggetti saranno randomizzati a LCM o placebo confezionato in modo identico. In caso di evento avverso intollerabile (AE) al termine della fase di trattamento, sarà consentita una titolazione retroattiva in 1 fase di LCM 100 mg/die o placebo.

Uno schema di randomizzazione bloccato sarà sviluppato e utilizzato per assegnare i soggetti al trattamento attivo o al placebo in un rapporto 4:1. I blocchi saranno di dimensioni casuali, non superiori a 10, e garantiranno un adeguato equilibrio dei gruppi di trattamento a metà tra l'arruolamento e il completamento dello studio.

5.0 PROCEDURE DI STUDIO

5.1 Valutazioni dello studio

5.1.1 Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA/SDQ) Nell'ambito del processo di screening, i soggetti completeranno l'SA/SDQ, uno strumento convalidato che valuta la probabilità di soffrire di apnea ostruttiva del sonno (OSA) sulla base di variabili tra cui russamento rumoroso, età, indice di massa corporea, consumo di tabacco e ipertensione. Nella validazione originale, cutoff di 32 o superiore per le donne e 36 o superiore per gli uomini correlavano bene con una diagnosi di OSA da parte del PSG.

Le seguenti procedure (valutazioni soggettive, prelievo di sangue e test del sonno saranno eseguite al basale (Visita finestra di 2-2 settimane) e alle Visite 3 (LCM 200 mg/giorno) e 4 (400 mg/giorno) per almeno 11 giorni ma non più di 21 giorni dopo la visita precedente (almeno 11 giorni dopo il precedente aggiustamento della dose in modo da garantire uno stato stazionario).

5.1.2 PSG ambulatoriale Il PSG ambulatoriale notturno verrà eseguito utilizzando Sapphire PSG ™, Cleveland Medical Devices, Inc. Il sistema registra elettroencefalografia (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elettro-oculografia (EOG; E1, E2), elettromiografia del mento (EMG; 3 canali), EMG della gamba (4 canali), termistore e pressione trasduttore, sforzo respiratorio (RIP), russamento, ECG, pulsossimetria e posizione del corpo. Il monitoraggio remoto del PSG con video verrà eseguito utilizzando DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Test di Mantenimento della Veglia (MWT) Il MWT è una modifica del più popolare MSLT, il gold standard per la misurazione oggettiva della sonnolenza diurna. L'MSLT ha lo scopo di misurare la tendenza fisiologica del sonno in condizioni standardizzate. Si basa sulla premessa che il grado di sonnolenza è riflesso dalla latenza del sonno. Il MWT ha lo scopo di misurare la propria capacità di mantenere la veglia in condizioni standardizzate e relativamente sedentarie.

5.1.4 Valutazioni soggettive del sonno Epworth Sleepiness Scale (ESS): L'ESS è un questionario di otto voci autosomministrato che misura la propensione soggettiva al sonno diurno di un soggetto. Ai soggetti viene chiesto quanto è probabile che si appisolino o si addormentino in 8 situazioni specifiche come guardare la televisione o guidare un'auto (mai, lieve, moderato, alto: 0-3), con punteggi totali compresi tra 0 e 24. Ha un'elevata affidabilità test-retest e un alto livello di coerenza interna. Un punteggio ESS maggiore di 10 è considerato indicativo di EDS.

L'EDS auto-segnalato è classificato come una risposta Sì o No alla domanda: si è sentito eccessivamente assonnato almeno alcuni giorni alla settimana nelle ultime 2 settimane?

Fatigue Severity Scale (FSS): la FSS è un metodo convalidato per valutare la fatica. È composto da 9 item che sono valutati secondo una scala di tipo Likert da 1 a 7, dove 1 indica nessuna compromissione e 7 indica grave compromissione. Le risposte ai singoli elementi vengono conteggiate per produrre un punteggio totale.

5.1.5 Convulsioni e registro del sonno I soggetti registreranno i tempi di sonno e veglia e quantificheranno e caratterizzeranno le convulsioni nei registri sviluppati per lo studio. Verrà calcolata la frequenza media giornaliera delle crisi, escluse le aure, tra il basale e la visita 4.

5.1.6 Valutazione degli eventi avversi Profilo degli eventi avversi (AEP): l'AEP è un questionario di 19 domande specifico per l'epilessia, progettato per monitorare la frequenza degli eventi avversi comuni associati agli AED. I soggetti valutano la frequenza dei problemi o degli effetti collaterali su una scala da 1 (Mai) a 4 (Sempre o spesso).

Questionario sulla salute del paziente (PHQ-9): il PHQ-9 è una scala di depressione a 9 voci basata sui criteri diagnostici per i disturbi depressivi maggiori nel Manuale diagnostico e statistico Quarta edizione (DSM-IV). Viene utilizzato nella diagnosi della depressione e nel monitoraggio dei trattamenti che hanno un impatto sulla depressione. Un punteggio di 10 e superiore è indicativo di depressione da moderata a grave. Il PHQ-9 discrimina bene tra individui con e senza disturbi depressivi.

5.1.7 Valutazioni della qualità della vita Qualità della vita nell'epilessia (QOLIE-31): il QOLIE-31 è un'indagine di 31 elementi sulla qualità della vita correlata alla salute per gli adulti con epilessia. Il sondaggio è derivato da uno strumento più lungo di 89 voci.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): il PSQI è un questionario di autovalutazione per misurare la qualità del sonno soggettiva. Viene prodotto un punteggio globale che rappresenta la somma di sette punteggi componenti, ognuno dei quali affronta un aspetto specifico della qualità del sonno soggettiva.

Questionario sugli esiti funzionali del sonno (FOSQ): il FOSQ è un questionario di 30 voci autosomministrato che offre una misurazione dello stato funzionale in relazione all'impatto della sonnolenza diurna sulle attività quotidiane. Misura l'effetto sul livello di attività, la vigilanza, l'intimità e le relazioni sessuali, la produttività generale e il risultato sociale.

5.2 I soggetti riceveranno 5 o 6 visite Visita 1 (fase basale - 2 settimane) Visita 2 (randomizzazione, fase di inizio del trattamento - almeno 2 settimane dopo la visita 1 per non superare le 8 settimane) Visita 3 (fase di trattamento, LCM 200 mg/ giorno - 11-21 giorni dopo la Visita 2) Visita 4 (fase di trattamento, LCM 400 mg/giorno - 11-21 giorni dopo la Visita 3)

Al completamento di tutte le procedure dello studio, ai soggetti verrà offerta la possibilità di entrare in una fase di estensione di 4 settimane o in una fase di riduzione di 2 settimane. Nella fase di estensione, gli investigatori e i soggetti rimarranno ciechi rispetto all'assegnazione iniziale del gruppo, ma tutti i soggetti saranno trattati con LCM. I soggetti nel braccio LCM continueranno con 400 mg/die. Quelli nel braccio placebo saranno sottoposti a un programma di titolazione di 4 settimane. Tutti i soggetti continueranno a mantenere un sequestro e un diario del sonno.

I soggetti che rifiutano la partecipazione alla fase di estensione saranno sottoposti a una fase di riduzione di 2 settimane in cui la LCM sarà ridotta di 200 mg/giorno a settimana.

Visita 5 (visita finale per i non estensori, inizio della fase di estensione - 0-21 giorni dopo la visita 4) Per i soggetti che scelgono di entrare nella fase di estensione, verranno eseguite solo valutazioni soggettive almeno 4 giorni dopo l'inizio di LCM 200 mg/giorno per garantire il test è completato dopo aver raggiunto uno stato stazionario.

Visita 6 (visita finale della fase di estensione - 26-42 giorni dopo la visita 5)