Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus lakosamidin vaikutusten arvioimiseksi uneen ja heräämiseen aikuisilla, joilla on fokaalinen epilepsia

1.1. Tausta Epilepsia on yleinen sairaus, joka vaikuttaa noin 1 %:iin väestöstä, mukaan lukien lähes 2 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa. Liiallinen päiväunisuus (EDS) on epilepsiaa sairastavien yleisin vaiva, ja sitä on raportoitu jopa 50 prosentissa tapauksista. EDS:n on pitkään katsottu johtuvan epilepsialääkkeiden (AED) ja kohtausten vaikutuksista, mutta tätä oletusta ei ole testattu riittävästi. Viime vuosina primaariset unihäiriöt, kuten uniapnea, on tunnistettu mahdollisiksi aiheuttajiksi. Äskettäin tehdyssä kyselyyn perustuvassa tutkimuksessa, johon osallistui 486 epilepsiaa sairastavaa aikuista, havaittiin, että unihäiriöiden esiintyvyys potilailla oli kaksinkertainen verrattuna samanikäisiin kontrolleihin (39 % vs. 18 %). Unihäiriön esiintyminen vaikuttaa haitallisesti epilepsiaa sairastavien ihmisten elämänlaatuun (QOL).

Huolimatta EDS:n yleisyydestä epilepsiapotilailla, yllättävän harvat ovat yrittäneet mitata tätä vaivaa objektiivisesti. Tämän ehdotuksen tutkijat esittelivät American Academy of Sleep Medicinen (AASM) vuoden 2007 vuosikokouksessa tutkimuksessa, jossa EDS:n esiintyvyys 92 epilepsiapotilaan joukossa arvioitiin käyttämällä kolmea mittaria: itse ilmoittama EDS, Epworth Sleepiness Scale. ESS), subjektiivinen seulontatyökalu, jota käytetään uniklinikoilla, ja usean unilatenssin testi (MSLT), joka on kultainen standardi objektiivinen päiväuniuden mittaus. 72 prosenttia tutkittavista hyväksyi EDS:n (liian uneliaisuus vähintään muutamana päivänä viikossa viimeisen 6 kuukauden aikana), 37 prosentilla oli epänormaalit ESS-pisteet (> 10) ja 62 prosentilla oli epänormaalit MSLT:t (keskimääräinen unilatenssi [MSL]). < 8 min). MSL oli alle 5 minuuttia, mikä on verrattavissa narkolepsiapotilaiden vastaavaan, 36 prosentissa tapauksista. Itse ilmoittaman EDS:n ja MSL:n välinen korrelaatio oli heikko. Kuten aiemmissa unipopulaatioissa tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, ESS:n ja MSL:n välillä havaittiin kuitenkin parempi korrelaatio. Suuremmista epilepsiasarjoista, joissa käytettiin ESS:ä, 11–28 %:lla potilaista oli yli 10 pistettä, mikä viittaa EDS:n esiintymiseen.

Liiallinen uneliaisuus päiväsaikaan ennustaa negatiivista elämänlaatua unihäiriöpotilailla ja on todennäköisesti tärkein, huomiotta jäänyt epilepsiapotilaiden vaiva. Tähän mennessä yksikään hyvin suunnitelluista tutkimuksista ei ole tutkinut spesifisen AED-hoidon vaikutusta valveillaoloon, vaikka useimpien tällä hetkellä saatavilla olevien aineiden rauhoittavat vaikutukset on osoitettu pienillä sarjoilla ja kliinisellä kokemuksella. Tämän tutkimuksen ehdotetaan objektiivisesti mittaavan lakosamidin (LCM) vaikutuksia uneen ja hereilläoloon aikuisilla potilailla, joilla on fokaalinen epilepsia.

1.2. Tutkimusaine Lakosamidi ([R]-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) kuuluu uuteen funktionalisoitujen aminohappojen luokkaan. Eläinmalleissa sillä on osoitettu olevan epilepsiaa ehkäiseviä ominaisuuksia mahdollisesti kahdella erillisellä ja uudella vaikutusmekanismilla. Kuten monet muutkin AED:t, LCM:llä on vaikutusta jänniteohjattuihin natriumkanaviin. Mutta toisin kuin muut AED:t, LCM tehostaa näiden kanavien hidasta inaktivointia. LCM on myös vuorovaikutuksessa kollapsiinivasteen välittäjäproteiini-2:n (CRMP-2) kanssa, joka voi edustaa muuta uutta mekanismia, jota ei ole aiemmin tunnistettu AED-kehityksessä.

Lakosamidi 200–400 mg/vrk on hyväksytty Yhdysvalloissa ja Euroopassa oraalisissa ja IV-formulaatioissa lisähoitona aikuisille, joilla on fokaalisia kohtauksia.

2.0 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Ensisijainen tavoite Määrittää LCM:n vaikutus fokaalista epilepsiaa sairastavien aikuisten valvetilaan vertaamalla 4. käynnin ja ESS:n lähtötason välistä muutosta LCM:ään satunnaistetuilla koehenkilöillä plaseboon verrattuna.

Toissijaiset tavoitteet

1. LCM:n vaikutuksen määrittäminen fokaalista epilepsiaa sairastavien aikuisten valvetilaan vertaamalla 4. käynnin ja lähtötason muutosta valveillaolotestin (MWT) MSL:n välillä satunnaistettujen koehenkilöiden LCM:ään verrattuna lumelääkkeeseen.
2. LCM:n vaikutuksen määrittämiseksi uneen käyttämällä ambulatorista polysomnografiaa (PSG) vertaamalla unen tehokkuutta (SE; kokonaisuniaika / kokonaistallennusaika) käynnin 4 ja lähtötilanteen välillä LCM:ään satunnaistetuissa koehenkilöissä lumelääkkeeseen.
3. Väsymyksen muutoksen vertaaminen väsymyksen vakavuusasteikolla (FSS) 4. käynnin ja lähtötilanteen välillä LCM:ään satunnaistetuissa koehenkilöissä plaseboon verrattuna.
4. Vertaamaan terveyteen ja uneen liittyvän QOL:n muutosta 4. käynnin ja lähtötilanteen välillä LCM:ään satunnaistetuilla koehenkilöillä plaseboon verrattuna.

3.0 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on vaiheen IV, satunnaistettu, yhden keskuksen LCM-tutkimus aikuisilla, joilla on fokaalinen epilepsia. Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit ja ottavat vakaita annoksia 1 tai 2 markkinoitua AED:tä vähintään 4 viikon ajan, satunnaistetaan kaksoissokkoutetussa 4:1-järjestelmässä LCM:ään 400 mg/vrk tai lumelääkettä vastaavasti. Hoitovaiheen lopussa koehenkilöillä on mahdollisuus siirtyä jatkovaiheeseen, jolloin he saavat LCM:ää, joka on titrattu 400 mg:aan päivässä.

4.0 TUTKIMUSLÄÄKE Koehenkilöt satunnaistetaan LCM:ään tai identtisesti pakattuun lumelääkkeeseen. LCM:n 100 mg/vrk tai lumelääkkeen yksivaiheinen titraus sallitaan sietämättömän haittatapahtuman (AE) tapauksessa hoitovaiheen lopussa.

Estetty satunnaistaminen kehitetään ja sitä käytetään kohdentamaan aktiivista hoitoa tai lumelääkettä suhteessa 4:1. Lohkot ovat satunnaisen kokoisia, enintään 10, ja ne varmistavat hoitoryhmien asianmukaisen tasapainon ilmoittautumisen ja tutkimuksen päättymisen puolivälissä.

5.0 TUTKIMUSMENETTELYT

5.1 Tutkimusarviot

5.1.1 Sleep Disorders Questionnairen (SA/SDQ) uniapnea-asteikko Osana seulontaprosessia koehenkilöt täyttävät SA/SDQ:n, validoidun instrumentin, joka arvioi obstruktiivisen uniapnean (OSA) todennäköisyyttä muuttujien mukaan, mukaan lukien äänekäs kuorsaus, ikä, painoindeksi, tupakan käyttö ja verenpainetauti. Alkuperäisessä validoinnissa raja-arvot 32 tai korkeammat naisilla ja 36 tai korkeammat miehillä korreloivat hyvin PSG:n OSA-diagnoosin kanssa.

Seuraavat toimenpiteet (subjektiiviset arvioinnit, verinäytteiden otto ja unetestit suoritetaan lähtötilanteessa (käynti 2–2 viikon ikkuna) ja käynneillä 3 (LCM 200 mg/vrk) ja 4 (400 mg/vrk) vähintään 11 ​​päivää, mutta ei yli 21 päivää edellisen käynnin jälkeen (vähintään 11 ​​päivää edellisen annoksen muuttamisen jälkeen vakaan tilan varmistamiseksi).

5.1.2 Ambulatorinen PSG Yön ambulatorinen PSG suoritetaan käyttämällä Sapphire PSG™:tä, Cleveland Medical Devices, Inc. Järjestelmä tallentaa elektroenkefalografian (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), sähköokulografian (EOG; E1, E2), leuan elektromyografian (EMG; 3 kanavaa), jalkojen EMG:tä (4 kanavaa), termisterin ja paineen anturi, hengitysponnistelu (RIP), kuorsaus, EKG, pulssioksimetria ja kehon asento. PSG-etävalvonta videolla suoritetaan DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc:n avulla.

5.1.3 Wakefulness Testin (MWT) ylläpito MWT on muunnelma suositummasta MSLT:stä, kultaisen standardin objektiivisesta päiväuniuden mittauksesta. MSLT on tarkoitettu mittaamaan fysiologista unettomuutta standardoiduissa olosuhteissa. Se perustuu olettamukseen, että uneliaisuuden aste heijastuu unilatenssiin. MWT on tarkoitettu mittaamaan ihmisen kykyä ylläpitää hereilläoloa standardoiduissa, suhteellisen istuvissa olosuhteissa.

5.1.4 Subjektiiviset unen arvioinnit Epworth Sleepiness Scale (ESS): ESS on itsetehtävä kahdeksan kohdan kyselylomake, joka mittaa henkilön subjektiivista päiväunialttiutta. Koehenkilöiltä kysytään, kuinka todennäköisesti he nukahtavat tai nukahtavat kahdeksassa erityistilanteessa, kuten television katselussa tai autolla ajamisessa (ei koskaan, lievä, kohtalainen, korkea: 0–3), kokonaispistemäärän ollessa 0–24. Sillä on korkea testi-uudelleentestauksen luotettavuus ja korkea sisäinen johdonmukaisuus. Yli 10 ESS-pisteiden katsotaan osoittavan EDS:ää.

Itse ilmoittama EDS luokitellaan vastaukseksi Kyllä tai Ei kysymykseen: Oletko tuntenut olosi liian uniseksi vähintään muutamana päivänä viikossa viimeisen kahden viikon aikana?

Väsymyksen vakavuusasteikko (FSS): FSS on validoitu menetelmä väsymyksen arvioimiseen. Se koostuu 9 kohdasta, jotka on arvioitu Likert-tyyppisen asteikon mukaan 1-7, jossa 1 tarkoittaa, että vamma ei ole heikentynyt ja 7 tarkoittaa vakavaa vajaatoimintaa. Yksittäisten kohtien vastaukset lasketaan yhteen kokonaispistemäärän saamiseksi.

5.1.5 Kohtaus- ja uniloki Koehenkilöt tallentavat uni- ja herätysajat sekä kvantifioivat ja karakterisoivat kohtaukset koetta varten kehitetyissä lokeissa. Keskimääräinen päivittäinen kohtausten taajuus, pois lukien aurat, perustilan ja käynnin 4 välillä lasketaan.

5.1.6 Haittavaikutusten arvioinnit Haittatapahtumaprofiili (AEP): AEP on epilepsiakohtainen, 19 kohdan kyselylomake, joka on suunniteltu seuraamaan AED:iin liittyvien yleisten haittavaikutusten esiintymistiheyttä. Koehenkilöt arvioivat ongelmien tai sivuvaikutusten esiintymistiheyden asteikolla 1 (ei koskaan) 4:ään (aina tai usein).

Patient Health Questionnaire (PHQ-9): PHQ-9 on 9 kohdan masennusasteikko, joka perustuu Diagnostic and Statistical Manual Fourth Edition (DSM-IV) -julkaisun vakavien masennussairauksien diagnostisiin kriteereihin. Sitä käytetään masennuksen diagnosoinnissa ja masennukseen vaikuttavien hoitojen seurannassa. Pistemäärä 10 tai korkeampi on osoitus kohtalaisesta tai vaikeasta masennuksesta. PHQ-9 erottaa hyvin yksilöt, joilla on ja joilla ei ole masennusta.

5.1.7 Elämänlaadun arvioinnit Elämänlaatu epilepsiassa (QOLIE-31): QOLIE-31 on 31 pisteen kysely epilepsiaa sairastavien aikuisten terveyteen liittyvästä elämänlaadusta. Kysely on johdettu pidemmästä, 89 kappaleen instrumentista.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI on itsearviointikysely, jolla mitataan subjektiivista unen laatua. Tuotetaan globaali pistemäärä, joka edustaa seitsemän komponentin pistemäärän summaa, joista jokainen käsittelee tiettyä subjektiivisen unen laadun näkökohtaa.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): FOSQ on itsetehtävä 30 kohdan kyselylomake, joka tarjoaa toiminnallisen tilan mittauksen, koska se liittyy päiväsaikaan uneliaisuuden vaikutukseen päivittäisiin toimintoihin. Se mittaa vaikutusta aktiivisuustasoon, valppauteen, läheisyyteen ja seksuaalisiin suhteisiin, yleiseen tuottavuuteen ja sosiaaliseen lopputulokseen.

5.2 Koehenkilöillä on 5 tai 6 käyntiä. Käynti 1 (perusvaihe - 2 viikkoa) käynti 2 (satunnaistaminen, hoidon aloitusvaihe - vähintään 2 viikkoa käynnin 1 jälkeen, enintään 8 viikkoa) käynti 3 (hoitovaihe, LCM 200 mg/ päivä - 11 - 21 päivää käynnin 2 jälkeen) Käynti 4 (hoitovaihe, LCM 400 mg/vrk - 11-21 päivää käynnin 3 jälkeen)

Kaikkien opintojen päätyttyä koehenkilöille tarjotaan mahdollisuus siirtyä 4 viikon jatkovaiheeseen tai 2 viikon mittaiseen vaiheeseen. Laajennusvaiheessa tutkijat ja koehenkilöt pysyvät sokeina alkuperäisen ryhmätehtävän suhteen, mutta kaikkia koehenkilöitä hoidetaan LCM:llä. LCM-haarassa olevat kohteet jatkavat annoksella 400 mg/vrk. Lumeryhmässä oleville suoritetaan 4 viikon titrausohjelma. Kaikki koehenkilöt pitävät edelleen kohtaus- ja unipäiväkirjaa.

Koehenkilöt, jotka kieltäytyvät osallistumasta laajennusvaiheeseen, käyvät läpi 2 viikon kapeneva vaiheen, jossa LCM:ää vähennetään 200 mg/päivä viikossa.

Vierailu 5 (viimeinen käynti ei-pidennetyille, jatkovaiheen alku - 0-21 päivää käynnin 4 jälkeen) Jatkovaiheeseen päättäville koehenkilöille suoritetaan vain subjektiivinen arviointi vähintään 4 päivää LCM:n 200 mg/päivä aloittamisen jälkeen testauksen varmistamiseksi valmistuu vakaan tilan saavuttamisen jälkeen.

Vierailu 6 (pidennysvaiheen viimeinen käynti - 26–42 päivää käynnin 5 jälkeen)