Randomizowane, kontrolowane badanie oceniające wpływ lakozamidu na sen i czuwanie u osób dorosłych z padaczką ogniskową

1.1. Tło Padaczka jest powszechnym schorzeniem dotykającym około 1% populacji, w tym prawie 2 miliony ludzi w Stanach Zjednoczonych. Nadmierna senność w ciągu dnia (EDS) jest najczęstszą dolegliwością osób z padaczką, zgłaszaną aż w 50% przypadków. EDS od dawna przypisywano skutkom leków przeciwpadaczkowych (AED) i napadom padaczkowym, ale założenie to nie zostało odpowiednio przetestowane. W ostatnich latach jako potencjalne przyczyny zidentyfikowano pierwotne zaburzenia snu, takie jak bezdech senny. Niedawne badanie kwestionariuszowe przeprowadzone wśród 486 dorosłych chorych na padaczkę wykazało 2-krotnie częstsze występowanie zaburzeń snu u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku (39% vs. 18%). Obecność zaburzeń snu niekorzystnie wpływa na jakość życia (QOL) u osób z padaczką.

Pomimo częstości EDS u osób z padaczką, zaskakująco niewielu próbowało obiektywnie zmierzyć tę dolegliwość. W badaniu przedstawionym na dorocznym spotkaniu Amerykańskiej Akademii Medycyny Snu (AASM) w 2007 r. przez badaczy tej propozycji, częstość występowania EDS wśród 92 pacjentów z padaczką oceniono za pomocą trzech pomiarów: zgłaszanego przez samych siebie EDS, skali senności Epworth ( ESS), subiektywne narzędzie przesiewowe stosowane w klinikach snu, oraz test wielokrotnej latencji snu (MSLT), złoty standard obiektywnego pomiaru senności w ciągu dnia. Siedemdziesiąt dwa procent badanych poparło EDS (uczucie nadmiernej senności co najmniej kilka dni w tygodniu w ciągu ostatnich 6 miesięcy), 37% miało nieprawidłowe wyniki ESS (> 10), a 62% miało nieprawidłowe MSLT (średnia latencja snu [MSL] < 8 minut). MSL wynosił mniej niż 5 minut, porównywalnie do pacjentów z narkolepsją, w 36% przypadków. Korelacja między zgłaszanymi przez siebie EDS a MSL była słaba. Jednak, jak stwierdzono we wcześniejszych badaniach w populacjach śpiących, stwierdzono lepszą korelację między ESS a MSL. Wśród większych serii padaczek przy użyciu ESS, 11-28% pacjentów miało wyniki większe niż 10, co sugeruje obecność EDS.

Nadmierna senność w ciągu dnia jest negatywnym predyktorem QOL u pacjentów z zaburzeniami snu i jest prawdopodobnie najważniejszą, pomijaną dolegliwością osób z padaczką. Do tej pory żadne dobrze zaprojektowane badania nie oceniały wpływu określonej terapii LPP na stan czuwania, chociaż działanie uspokajające większości obecnie dostępnych środków wykazano w małych seriach i doświadczeniach klinicznych. Obecne badanie ma na celu obiektywny pomiar wpływu lakozamidu (LCM) na sen i czuwanie u dorosłych pacjentów z padaczką ogniskową.

1.2. Czynnik badawczy Lakozamid ([R]-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid) należy do nowej klasy funkcjonalizowanych aminokwasów. Na modelach zwierzęcych wykazano, że ma właściwości przeciwpadaczkowe, prawdopodobnie dzięki dwóm odrębnym i nowym mechanizmom działania. Podobnie jak wiele innych AED, LCM ma wpływ na kanały sodowe bramkowane napięciem. Ale w przeciwieństwie do innych AED, LCM wzmacnia powolną dezaktywację tych kanałów. LCM wchodzi również w interakcję z białkiem-2 mediatora odpowiedzi na kolapsynę (CRMP-2), które może reprezentować inny nowy mechanizm, wcześniej nierozpoznany w rozwoju AED.

Lakozamid w dawce 200-400 mg/dobę jest zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Europie w preparatach doustnych i dożylnych jako terapia wspomagająca u dorosłych z napadami ogniskowymi.

2.0 CELE BADANIA Podstawowy cel Określenie wpływu LCM na czuwanie u dorosłych z padaczką ogniskową poprzez porównanie zmiany między wizytą 4 a wartością wyjściową w ESS u pacjentów losowo przydzielonych do LCM w porównaniu z placebo.

Cele drugorzędne

1. Określenie wpływu LCM na czuwanie u osób dorosłych z padaczką ogniskową poprzez porównanie zmiany między wizytą 4 a wartością wyjściową w MSL testu podtrzymania czuwania (MWT) u osób losowo przydzielonych do LCM w porównaniu z placebo.
2. Określenie wpływu LCM na sen za pomocą ambulatoryjnej polisomnografii (PSG) poprzez porównanie wydajności snu (SE; całkowity czas snu/całkowity czas rejestracji) między wizytą 4 a wartością wyjściową u osób przydzielonych losowo do LCM w porównaniu z placebo.
3. Porównanie zmian w zmęczeniu przy użyciu Skali Nasilenia Zmęczenia (FSS) między Wizytą 4 a wartością wyjściową u osób losowo przydzielonych do grupy LCM w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
4. Porównanie zmiany QOL związanej ze zdrowiem i snem między wizytą 4 a wartością wyjściową u pacjentów losowo przydzielonych do LCM w porównaniu z placebo.

3.0 PROJEKT BADANIA Jest to randomizowane, jednoośrodkowe badanie fazy IV dotyczące LCM u dorosłych pacjentów z padaczką ogniskową. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i przyjmują stabilne dawki 1 lub 2 LCM dostępnych na rynku przez co najmniej 4 tygodnie, zostaną losowo przydzieleni w schemacie 4:1 z podwójnie ślepą próbą, odpowiednio do LCM 400 mg/dobę lub placebo. Pod koniec fazy leczenia pacjenci będą mieli możliwość przejścia do fazy przedłużenia, w której otrzymają LCM w dawce miareczkowanej do 400 mg/dzień.

4.0 BADANY LEK Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do LCM lub identycznie zapakowanego placebo. Jednoetapowe, wsteczne miareczkowanie LCM 100 mg/dobę lub placebo będzie dozwolone w przypadku niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego (AE) pod koniec fazy leczenia.

Zostanie opracowany zablokowany schemat randomizacji i wykorzystany do przydzielenia pacjentów do aktywnego leczenia lub placebo w stosunku 4:1. Bloki będą miały losową wielkość, nieprzekraczającą 10, i zapewnią odpowiednią równowagę grup terapeutycznych w połowie rekrutacji i zakończenia badania.

5.0 PROCEDURY STUDIÓW

5.1 Oceny badań

5.1.1 Skala bezdechu sennego kwestionariusza zaburzeń snu (SA/SDQ) W ramach procesu przesiewowego badani wypełnią SA/SDQ, zatwierdzone narzędzie, które ocenia prawdopodobieństwo wystąpienia obturacyjnego bezdechu sennego (OSA) na podstawie zmiennych, w tym głośnego chrapania, wiek, wskaźnik masy ciała, palenie tytoniu i nadciśnienie tętnicze. W pierwotnej walidacji wartości odcięcia 32 lub więcej dla kobiet i 36 lub więcej dla mężczyzn dobrze korelowały z rozpoznaniem OBS przez PSG.

Następujące procedury (oceny subiektywne, pobieranie krwi i badanie snu zostaną przeprowadzone na początku badania (Wizyta 2-2 tygodnie) oraz na Wizycie 3 (LCM 200 mg/dobę) i 4 (400 mg/dobę) przez co najmniej 11 dni, ale nie dłużej niż 21 dni po poprzedniej wizycie (co najmniej 11 dni po poprzedniej modyfikacji dawki, tak aby zapewnić stan stacjonarny).

5.1.2 Ambulatoryjne PSG Nocne ambulatoryjne PSG zostanie przeprowadzone przy użyciu Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. System rejestruje elektroencefalografię (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), elektrookulografię (EOG; E1, E2), elektromiografię brody (EMG; 3 kanały), EMG nóg (4 kanały), termistor i ciśnienie przetwornika, wysiłek oddechowy (RIP), chrapanie, EKG, pulsoksymetria i pozycja ciała. Zdalne monitorowanie PSG z wideo będzie wykonywane przy użyciu DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Test utrzymania czuwania (MWT) Test MWT jest modyfikacją bardziej popularnego testu MSLT, złotego standardu obiektywnego pomiaru senności w ciągu dnia. MSLT ma na celu pomiar fizjologicznej tendencji do snu w znormalizowanych warunkach. Opiera się na założeniu, że stopień senności odzwierciedla latencja snu. MWT ma na celu zmierzenie czyjejś zdolności do utrzymania czuwania w standardowych, względnie siedzących warunkach.

5.1.4 Subiektywna ocena snu Skala senności Epworth (ESS): ESS to kwestionariusz składający się z ośmiu pozycji do samodzielnego wypełniania, który mierzy subiektywną skłonność pacjenta do snu w ciągu dnia. Badanych pyta się, jakie jest prawdopodobieństwo drzemki lub zaśnięcia w 8 konkretnych sytuacjach, takich jak oglądanie telewizji lub jazda samochodem (nigdy, lekko, średnio, wysoko: 0-3), z całkowitym wynikiem w zakresie 0-24. Charakteryzuje się wysoką rzetelnością testu-retestu i wysokim poziomem spójności wewnętrznej. Wynik ESS większy niż 10 jest uważany za wskazujący na EDS.

Samodzielnie zgłaszany EDS jest klasyfikowany jako odpowiedź Tak lub Nie na pytanie: Czy odczuwałeś nadmierną senność przynajmniej kilka dni w tygodniu w ciągu ostatnich 2 tygodni?

Skala ciężkości zmęczenia (FSS): Skala FSS to sprawdzona metoda oceny zmęczenia. Składa się z 9 pozycji, które są oceniane według skali typu Likerta od 1 do 7, gdzie 1 oznacza brak upośledzenia, a 7 poważne upośledzenie. Odpowiedzi na poszczególne pozycje są sumowane, aby uzyskać łączny wynik.

5.1.5 Napady padaczkowe i dziennik snu Uczestnicy będą rejestrować czasy snu i budzenia oraz określać ilościowo i charakteryzować napady padaczkowe w dziennikach opracowanych na potrzeby badania. Zostanie obliczona średnia dzienna częstość napadów, z wyłączeniem aury, między punktem wyjściowym a wizytą 4.

5.1.6 Ocena zdarzeń niepożądanych Profil zdarzeń niepożądanych (AEP): AEP to specyficzny dla padaczki, składający się z 19 pozycji kwestionariusz przeznaczony do monitorowania częstości występowania typowych zdarzeń niepożądanych związanych z lekami przeciwpadaczkowymi. Badani oceniają częstotliwość problemów lub skutków ubocznych w skali od 1 (nigdy) do 4 (zawsze lub często).

Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta (PHQ-9): PHQ-9 jest 9-punktową skalą depresji opartą na kryteriach diagnostycznych dla dużych zaburzeń depresyjnych zawartych w Podręczniku diagnostyczno-statystycznym czwartej edycji (DSM-IV). Znajduje zastosowanie w diagnostyce depresji i monitorowaniu terapii wpływających na depresję. Wynik 10 i więcej wskazuje na umiarkowaną lub ciężką depresję. PHQ-9 dobrze rozróżnia osoby z zaburzeniami depresyjnymi i bez nich.

5.1.7 Ocena jakości życia Jakość życia w padaczce (QOLIE-31): QOLIE-31 to 31-punktowa ankieta dotycząca jakości życia związanej ze zdrowiem dorosłych z padaczką. Ankieta pochodzi z dłuższego, 89-itemowego instrumentu.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI to kwestionariusz samooceny do pomiaru subiektywnej jakości snu. Tworzony jest ogólny wynik reprezentujący sumę siedmiu wyników składowych, z których każdy dotyczy określonego aspektu subiektywnej jakości snu.

Kwestionariusz Funkcjonalnych Wyników Snu (FOSQ): FOSQ to 30-punktowy kwestionariusz do samodzielnego wypełniania, który oferuje pomiar stanu funkcjonalnego w odniesieniu do wpływu senności w ciągu dnia na codzienne czynności. Mierzy wpływ na poziom aktywności, czujność, intymność i relacje seksualne, ogólną produktywność i wyniki społeczne.

5.2 Uczestnicy będą mieli 5 lub 6 wizyt Wizyta 1 (faza wyjściowa – 2 tygodnie) Wizyta 2 (randomizacja, rozpoczęcie fazy leczenia – co najmniej 2 tygodnie po wizycie 1, nie dłużej niż 8 tygodni) Wizyta 3 (faza leczenia, LCM 200 mg/ dzień - 11-21 dni po Wizycie 2) Wizyta 4 (faza leczenia, LCM 400 mg/dzień - 11-21 dni po Wizycie 3)

Po zakończeniu wszystkich procedur badawczych, uczestnikom zaoferowana zostanie możliwość rozpoczęcia 4-tygodniowej fazy przedłużenia lub 2-tygodniowej fazy zmniejszania. W fazie rozszerzenia badacze i badani pozostaną ślepi na początkowe przydziały do ​​grupy, ale wszyscy badani będą leczeni LCM. Pacjenci w grupie LCM będą kontynuować leczenie w dawce 400 mg/dobę. Osoby w ramieniu placebo zostaną poddane 4-tygodniowemu harmonogramowi zwiększania dawki. Wszyscy badani będą nadal prowadzić dziennik napadów i snu.

Pacjenci, którzy odmówią udziału w fazie przedłużenia, przejdą 2-tygodniową fazę zmniejszania dawki, podczas której LCM zostanie zmniejszona o 200 mg dziennie na tydzień.

Wizyta 5 (wizyta końcowa dla osób nieprzedłużających leczenia, początek fazy przedłużenia – 0-21 dni po wizycie 4) W przypadku osób, które zdecydowały się wejść do fazy przedłużenia, subiektywna ocena zostanie przeprowadzona co najmniej 4 dni po rozpoczęciu LCM 200 mg/dobę, aby zapewnić testowanie kończy się po osiągnięciu stanu ustalonego.

Wizyta 6 (wizyta końcowa fazy przedłużania – 26-42 dni po wizycie 5)