Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat a lakozamid alvásra és ébrenlétre gyakorolt ​​hatásának felmérésére fokális epilepsziában szenvedő felnőtteknél

1.1. Háttér Az epilepszia egy gyakori rendellenesség, amely a lakosság körülbelül 1%-át érinti, beleértve az Egyesült Államokban közel 2 millió embert. A túlzott nappali álmosság (EDS) az epilepsziás betegek leggyakoribb panasza, az esetek 50%-ában jelentették. Az EDS-t régóta az antiepileptikumok (AED) és a rohamok hatásának tulajdonítják, de ezt a feltételezést nem vizsgálták megfelelően. Az elmúlt években az elsődleges alvászavarokat, például az alvási apnoét azonosították, mint lehetséges hozzájáruló tényezőket. Egy közelmúltban végzett kérdőíves vizsgálat, amelyben 486 epilepsziás felnőttet vontak be, az alvászavarok kétszeres gyakoriságát találta a betegeknél, mint az életkor szerinti kontrolloknál (39% vs.18%). Az alvászavar jelenléte hátrányosan befolyásolja az epilepsziás emberek életminőségét (QOL).

Annak ellenére, hogy az epilepsziás betegeknél gyakori az EDS, meglepően kevesen próbálták objektíven mérni ezt a panaszt. Az Amerikai Alvógyógyászati ​​Akadémia (AASM) 2007-es éves találkozóján bemutatott tanulmányban 92 epilepsziás beteg körében az EDS prevalenciáját három mérési módszerrel értékelték: saját bevallású EDS, az Epworth Sleepiness Scale (Epworth Sleepiness Scale). Az ESS, az alvásklinikákban használt szubjektív szűrőeszköz, valamint a többszörös alvási látencia teszt (MSLT), a nappali álmosság arany standard objektív mérése. Az alanyok 72 százaléka támogatta az EDS-t (túlzottan álmosnak érezte magát az elmúlt 6 hónapban hetente legalább néhány napon), 37%-uk kóros ESS-pontszámot (> 10), 62%-uk pedig kóros MSLT-t (átlagos alvási késleltetés [MSL]) < 8 perc). Az esetek 36%-ában az MSL kevesebb, mint 5 perc volt, ami a narkolepsziában szenvedő betegekéhez hasonlítható. Az önbevallott EDS és az MSL közötti korreláció gyenge volt. Azonban, amint az alvó populációkon végzett korábbi vizsgálatokban megállapították, jobb korrelációt találtak az ESS és az MSL között. Az ESS-t használó nagyobb epilepsziás sorozatok közül a betegek 11-28%-a kapott 10-nél nagyobb pontszámot, ami EDS jelenlétére utal.

A túlzott nappali álmosság negatív előrejelzője az alvászavarban szenvedő betegek életminőségének, és valószínűleg az epilepsziás betegek legfontosabb, figyelmen kívül hagyott panasza. A mai napig egyetlen jól megtervezett kísérlet sem vizsgálta a specifikus AED-terápia ébrenlétre gyakorolt ​​hatását, bár a legtöbb jelenleg rendelkezésre álló szerek nyugtató hatását kis sorozatok és klinikai tapasztalatok igazolták. A jelenlegi vizsgálat célja a lakozamid (LCM) alvásra és ébrenlétre gyakorolt ​​hatásának objektív mérése fokális epilepsziában szenvedő felnőtt betegeknél.

1.2. Vizsgálati szer A lakozamid ([R]-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) a funkcionalizált aminosavak új osztályába tartozik. Állatmodellekben kimutatták, hogy epilepsziaellenes tulajdonságokkal rendelkezik, valószínűleg két eltérő és új hatásmechanizmus révén. Sok más AED-hez hasonlóan az LCM is hatással van a feszültségfüggő nátriumcsatornákra. Más AED-ekkel ellentétben azonban az LCM fokozza ezeknek a csatornáknak a lassú inaktiválását. Az LCM kölcsönhatásba lép a kollapszin-válasz mediátor protein-2-vel (CRMP-2), amely más, az AED fejlesztésben korábban nem ismert új mechanizmust képviselhet.

A Lacosamide 200-400 mg/nap dózisban engedélyezett az Egyesült Államokban és Európában orális és intravénás készítményben, mint kiegészítő terápia gócos rohamokban szenvedő felnőtteknél.

2.0 A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSEI Elsődleges cél Az LCM ébrenlétre gyakorolt ​​hatásának meghatározása fokális epilepsziában szenvedő felnőtteknél a 4. vizit és az ESS-ben a kiindulási érték közötti változás összehasonlításával az LCM-re randomizált alanyoknál a placebóval szemben.

Másodlagos célok

1. Meghatározni az LCM hatását az ébrenlétre fokális epilepsziában szenvedő felnőtteknél, összehasonlítva a 4. vizit és a kiindulási érték közötti változást az ébrenléti teszt (MWT) MSL-ében az LCM-re randomizált alanyoknál a placebóval szemben.
2. Az LCM alvásra gyakorolt ​​hatásának meghatározása ambuláns poliszomnográfia (PSG) segítségével az alvás hatékonyságának (SE; teljes alvási idő/teljes rögzítési idő) összehasonlításával a 4. vizit és a kiindulási érték között az LCM-re randomizált alanyoknál a placebóval szemben.
3. A fáradtság változásának összehasonlítása a fáradtság súlyossági skála (FSS) segítségével a 4. vizit és az alapvonal között az LCM-re randomizált alanyoknál a placebóval szemben.
4. Az egészséggel és az alvással kapcsolatos QOL változásának összehasonlítása a 4. vizit és a kiindulási állapot között az LCM-re randomizált alanyoknál a placebóval szemben.

3.0 A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Ez az LCM IV. fázisú, randomizált, egyközpontú vizsgálata fokális epilepsziában szenvedő felnőttek körében. Azokat az alanyokat, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak, és legalább 4 hétig stabil dózisban 1 vagy 2 forgalomba hozott AED-t szednek, egy kettős vak, 4:1 arányú sémában randomizálják a 400 mg/nap LCM-re, illetve a placebóra. A kezelési fázis végén az alanyoknak lehetőségük lesz belépni egy kiterjesztési fázisba, amelyben napi 400 mg-ra titrált LCM-et kapnak.

4.0 VIZSGÁLATI GYÓGYSZER Az alanyokat véletlenszerűen besorolják az LCM-be vagy az azonos csomagolású placebóba. Az LCM 100 mg/nap vagy placebo egylépéses, visszatitrálása megengedett, ha a kezelési fázis végén elviselhetetlen mellékhatás (AE) lép fel.

Ki kell dolgozni egy blokkolt randomizációs sémát, amelyet az alanyok aktív kezeléshez vagy placebóhoz való hozzárendelésére használnak 4:1 arányban. A blokkok véletlenszerű méretűek, nem haladhatják meg a 10-et, és biztosítják a kezelési csoportok megfelelő egyensúlyát a beiratkozás és a vizsgálat befejezésének felénél.

5.0 TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK

5.1 Tanulmányi értékelések

5.1.1 Az alvászavarok kérdőívének alvási apnoé-skálája (SA/SDQ) A szűrési folyamat részeként az alanyok kitöltik az SA/SDQ-t, egy validált műszert, amely az obstruktív alvási apnoe (OSA) valószínűségét értékeli olyan változók alapján, mint a hangos horkolás, életkor, testtömeg-index, dohányzás és magas vérnyomás. Az eredeti validálásban a nőknél a 32-es vagy annál magasabb, a férfiaknál a 36-os vagy magasabb határértékek jól korreláltak a PSG által megállapított OSA-diagnózissal.

A következő eljárásokat (szubjektív értékelés, vérmintavétel és alvásvizsgálat) a kiinduláskor (2-2 hetes vizit ablak), valamint a 3. (LCM 200 mg/nap) és 4. (400 mg/nap) vizit során legalább 11 napig végzik el, de nem több mint 21 nappal az előző vizit után (legalább 11 nappal az előző dózismódosítás után az egyensúlyi állapot biztosítása érdekében).

5.1.2 Ambuláns PSG Az éjszakai ambuláns PSG a Sapphire PSG™, Cleveland Medical Devices, Inc. segítségével történik. A rendszer rögzíti az elektroencefalográfiát (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), az elektrookulográfiát (EOG; E1, E2), az áll elektromiográfiát (EMG; 3 csatorna), a láb EMG-jét (4 csatorna), a termisztert és a nyomást transzducer, légzési erőfeszítés (RIP), horkolás, EKG, pulzoximetria és testhelyzet. A PSG távfelügyelet videóval a DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc. segítségével történik.

5.1.3 Az ébrenléti teszt (MWT) karbantartása Az MWT a népszerűbb MSLT, a nappali álmosság arany standard objektív mérésének módosítása. Az MSLT célja a fiziológiás alvási hajlam mérése szabványos körülmények között. Ez azon a feltevésen alapul, hogy az álmosság mértékét az alvási késleltetés tükrözi. Az MWT célja, hogy mérje az egyén azon képességét, hogy képes-e fenntartani az ébrenlétet szabványos, viszonylag ülő körülmények között.

5.1.4 Szubjektív alvásértékelések Epworth Sleepiness Scale (ESS): Az ESS egy önkitöltős, nyolc tételből álló kérdőív, amely az alany szubjektív nappali alvási hajlamát méri. Az alanyokat megkérdezik, hogy mekkora valószínűséggel szunyókálnak vagy elalszanak 8 konkrét helyzetben, mint például televíziózás vagy autózás (soha, enyhe, mérsékelt, magas: 0-3), az összpontszám 0 és 24 között mozog. Magas teszt-újrateszt megbízhatósággal és magas szintű belső konzisztenciával rendelkezik. A 10-nél nagyobb ESS-pontszám EDS-t jelez.

A saját bevallású EDS-t a következő kérdésre adott válaszként sorolják be: Igen vagy Nem: Érezte-e magát túlságosan álmosnak legalább néhány napon hetente az elmúlt 2 hétben?

Fáradtság súlyossági skála (FSS): Az FSS egy validált módszer a fáradtság értékelésére. 9 elemből áll, amelyeket egy Likert-féle 1-től 7-ig terjedő skála szerint értékelnek, ahol az 1 azt jelzi, hogy nincs károsodás, a 7 pedig a súlyos károsodást. Az egyes tételekre adott válaszokat összesítik, hogy összpontszámot kapjanak.

5.1.5 Roham- és alvásnapló Az alanyok rögzítik az alvási és ébrenléti időket, valamint számszerűsítik és jellemzik a rohamokat a vizsgálathoz készített naplókban. Az alapvonal és a 4. látogatás közötti átlagos napi rohamgyakoriság (aurák nélkül) kerül kiszámításra.

5.1.6 Nemkívánatos események értékelése Nemkívánatos események profilja (AEP): Az AEP egy epilepszia-specifikus, 19 elemből álló kérdőív, amelyet az AED-ekkel kapcsolatos gyakori nemkívánatos események gyakoriságának nyomon követésére terveztek. Az alanyok a problémák vagy mellékhatások gyakoriságát egy 1-től (Soha) 4-ig (Mindig vagy gyakran) terjedő skálán értékelik.

Patient Health Questionnaire (PHQ-9): A PHQ-9 egy 9 tételes depresszióskála, amely a Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyv negyedik kiadásában (DSM-IV) található major depressziós rendellenességek diagnosztikai kritériumain alapul. A depresszió diagnosztizálására és a depressziót befolyásoló kezelések monitorozására használják. A 10 vagy magasabb pontszám közepes vagy súlyos depressziót jelez. A PHQ-9 jól megkülönbözteti a depressziós rendellenességekkel küzdő és nem szenvedő egyéneket.

5.1.7 Életminőség felmérések Életminőség epilepsziában (QOLIE-31): A QOLIE-31 egy 31 tételből álló felmérés az epilepsziás felnőttek egészséggel összefüggő életminőségéről. A felmérés egy hosszabb, 89 elemből álló eszközből származik.

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): A PSQI egy önértékelő kérdőív a szubjektív alvásminőség mérésére. Egy globális pontszámot állítanak elő, amely hét komponens pontszámának összegét képviseli, amelyek mindegyike a szubjektív alvásminőség egy-egy aspektusára vonatkozik.

Az alvási kérdőív funkcionális eredményei (FOSQ): A FOSQ egy 30 elemből álló, önkitöltős kérdőív, amely a funkcionális állapot mérését kínálja a nappali álmosság napi tevékenységekre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban. Méri az aktivitási szintre, az éberségre, az intimitásra és a szexuális kapcsolatokra, az általános termelékenységre és a szociális eredményekre gyakorolt ​​hatást.

5.2 Az alanyoknak 5 vagy 6 látogatása lesz. 1. vizit (alapszakasz - 2 hét) 2. vizit (randomizálás, kezelés kezdete - legalább 2 héttel az 1. látogatás után, de nem haladhatja meg a 8 hetet) 3. vizit (kezelési fázis, LCM 200 mg/ nap - 11-21 nappal a 2. látogatás után) 4. vizit (kezelési fázis, LCM 400 mg/nap - 11-21 nappal a 3. látogatás után)

Az összes tanulmányi eljárás befejeztével a tantárgyak lehetőséget kapnak arra, hogy belépjenek egy 4 hetes kiterjesztési fázisba vagy egy 2 hetes fokozatos szakaszba. A kiterjesztési fázisban a vizsgálók és az alanyok vakok maradnak a kezdeti csoportbeosztásra, de minden alanyt LCM-mel kezelnek. Az LCM-karban lévő alanyok továbbra is napi 400 mg-ot kapnak. A placebo karon lévők 4 hetes titrálási ütemezésen mennek keresztül. Minden alany továbbra is vezet roham- és alvásnaplót.

Azok az alanyok, akik visszautasítják az Extension Fázisban való részvételt, 2 hetes fokozatos fokozatos fázison esnek át, melynek során az LCM heti 200 mg-mal csökken.

5. látogatás (utolsó látogatás nem hosszabbítók számára, a meghosszabbítási szakasz kezdete – 0-21 nappal a 4. látogatás után) Azon alanyok esetében, akik úgy döntenek, hogy belépnek a meghosszabbítási fázisba, csak szubjektív értékelést végeznek legalább 4 nappal a 200 mg/nap LCM megkezdése után a tesztelés biztosítása érdekében az egyensúlyi állapot elérése után fejeződik be.

6. látogatás (a meghosszabbítási szakasz utolsó látogatása – 26–42 nappal az 5. látogatás után)