Une étude de phase I sur l'AR-67 (7-t-butyldiméthylsilyl-10-hydroxycamptothécine) administré les jours 1, 4, 8, 12 et 15 d'un cycle de 21 jours chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes solides réfractaires ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir une tumeur maligne solide prouvée histologiquement ou cytologiquement, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Les patients qui ont récidivé après une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie antérieure peuvent participer à cet essai, bien qu'aucune restriction ne soit imposée sur le nombre de traitements antérieurs. Les patients doivent être disposés et capables de subir deux biopsies au trocart de leur tumeur pour participer à cet essai.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont éligibles pour cet essai clinique si leur maladie a été traitée et s'ils sont cliniquement stables (selon l'évaluation de leur médecin traitant) et documentés par une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau stable ou améliorée avant traitement pour évaluer Maladie du SNC dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Les patients peuvent avoir une maladie mesurable OU non mesurable documentée par CT, IRM, radiographie ou examen nucléaire (FDG-PET). Toutes les maladies doivent être évaluées dans les 28 jours précédant l'enregistrement. Les épanchements pleuraux, l'ascite et les paramètres de laboratoire ne sont pas acceptables comme seule preuve d'une maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir progressé après au moins une chimiothérapie antérieure et ne pas être candidats à une chirurgie de rattrapage. Un traitement biologique ou une radiothérapie antérieurs sont autorisés ; cependant, au moins deux semaines doivent s'être écoulées depuis la fin du traitement antérieur et les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités associées (dues au traitement antérieur) au moment de l'inscription.
• Au moins trois semaines doivent s'être écoulées depuis la chirurgie (thoracique ou autres chirurgies majeures) et les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités associées au moment de l'inscription.

• Les patients doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle documentée dans les sept jours suivant l'inscription et telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes > 3 000/mcL
  • Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
  • Plaquettes > 100 000/mcL
  • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X LSN institutionnelle
  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales, OU
  • Clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les patients doivent avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
• Aucune autre malignité antérieure n'est autorisée, à l'exception des cas suivants : cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de stade I ou II correctement traité dont le patient est actuellement en rémission complète ou autre cancer dont le patient a indemne de maladie depuis 3 ans.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent peuvent ne pas participer à cet essai en raison du risque accru de lésions fœtales, y compris de mort fœtale, dû aux agents chimiothérapeutiques. Afin de participer à cet essai, les femmes/hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif documenté dans les sept jours suivant l'inscription.
• Les patients doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et fournir un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines.
• L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique de l'AR-67 sera déterminée après examen de leur cas par le chercheur principal. Des efforts doivent être faits pour remplacer les patients prenant des médicaments qui sont de puissants inducteurs de l'enzyme CYP3A4, y compris les anticonvulsivants (c.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir subi de chimiothérapie ou de radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques de grade ≥ 3 attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AR-67 (c.-à-d. camptothécines telles que l'irinotécan, le topotécan ou d'autres de cette classe de produits pharmaceutiques).
• Patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique à l'injection > Grade 3 au paclitaxel ou à tout autre produit formulé avec Cremophor.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AR-67 est une camptothécine avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AR-67, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AR-67.
• Les symptômes associés au VIH peuvent empêcher une évaluation précise de la toxicité ou de la réponse au traitement et, comme le critère d'évaluation principal de cet essai de phase I est la toxicité, les patients infectés par le VIH ne seront pas éligibles à la participation. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AR-67. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire et ne sont pas éligibles pour l'inscription à cette étude.
• Les sujets atteints de leucémie ou de tumeurs cérébrales primitives sont exclus de cette étude.
• Les sujets ne peuvent recevoir aucun des médicaments suivants deux semaines avant, pendant ou deux semaines après le début de l'AR-67 : aprépitant, atazanavir, vaccin contre le bacille de Calmette et Guérin, carbamazépine, citalopram, kétoconazole, intraconazole, vaccin contre le virus de la rougeole, virus des oreillons vaccin contre le phénobarbital, la phénytoïne, le vaccin contre la polio, la rifabutine, la rifampicine, le vaccin contre le rotavirus, le vaccin contre la rubéole, le vaccin contre la variole, le millepertuis, le vaccin contre la typhoïde, le vaccin contre la varicelle ou le vaccin contre la fièvre jaune.