Исследование фазы I AR-67 (7-трет-бутилдиметилсилил-10-гидроксикамптотецин), вводимого в дни 1, 4, 8, 12 и 15 каждого 21-дневного цикла у взрослых пациентов с рефрактерными или метастатическими солидными злокачественными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны быть старше 18 лет и иметь подтвержденное гистологически или цитологически солидное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны. Пациенты с рецидивом после предыдущей операции и/или лучевой терапии могут участвовать в этом испытании, хотя на количество предшествующих терапий не накладывается никаких ограничений. Для участия в этом испытании пациенты должны хотеть и иметь возможность сделать две биопсии своей опухоли с помощью толстой иглы.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие в этом клиническом испытании, если их заболевание было вылечено, и они клинически стабильны (на основании оценки их лечащего врача) и подтверждены стабильным или улучшенным КТ или МРТ головного мозга до лечения для оценки наличия Заболевания ЦНС в течение 28 дней до регистрации.
• У пациентов может быть измеримое ИЛИ неизмеримое заболевание, подтвержденное КТ, МРТ, рентгенографией или ядерным исследованием (ФДГ-ПЭТ). Все болезни должны быть оценены в течение 28 дней до регистрации. Плевральные выпоты, асцит и лабораторные показатели неприемлемы как единственные признаки поддающегося измерению заболевания.
• Пациенты должны прогрессировать после хотя бы одной предшествующей химиотерапии и не должны быть кандидатами на спасительную операцию. Разрешена предварительная биологическая терапия или предварительное облучение; однако с момента завершения предшествующей терапии должно пройти не менее двух недель, и пациенты должны оправиться от всех сопутствующих токсических явлений (из-за предшествующей терапии) на момент регистрации.
• После операции (торакальной или другой крупной операции) должно пройти не менее трех недель, и пациенты должны оправиться от всех сопутствующих токсических явлений на момент регистрации.

• Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, документально подтвержденную в течение семи дней после регистрации, как определено ниже:

  • Лейкоциты >3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
  • Тромбоциты >100 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ВГН учреждения
  • Креатинин в нормальных институциональных пределах, ИЛИ
  • Клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2.
• Никакие другие предшествующие злокачественные новообразования не допускаются, за исключением следующих: адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или другой рак, от которого у пациента 3 года без болезней.
• Беременные или кормящие женщины не могут участвовать в этом испытании из-за повышенного риска повреждения плода, включая гибель плода от химиотерапевтических агентов. Для участия в этом испытании женщины/мужчины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, документально подтвержденный в течение семи дней после регистрации.
• Пациенты должны быть проинформированы о исследовательском характере этого исследования и должны подписать и предоставить письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными рекомендациями.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель.
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут влиять на активность или фармакокинетику AR-67, будет определяться после рассмотрения их случая Главным исследователем. Следует предпринять усилия для перевода пациентов, принимающих препараты, являющиеся сильными индукторами фермента CYP3A4, включая противосудорожные препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин или примидон) и рифампин ИЛИ сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, итраконазол и кетоконазол), на другие подходящие препараты.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны были проходить химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• В анамнезе аллергические реакции ≥ 3 степени, связанные с соединениями, аналогичными AR-67 по химическому или биологическому составу (т. камптотецины, такие как иринотекан, топотекан или другие фармацевтические препараты этого класса).
• Пациенты с предшествующей анафилактической инъекционной реакцией > 3 степени на паклитаксел или любой другой продукт, содержащий кремофор.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что AR-67 представляет собой камптотецин с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AR-67, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AR-67.
• Симптомы, связанные с ВИЧ, могут помешать точной оценке токсичности или реакции на лечение, и, поскольку основной конечной точкой этого исследования фазы I является токсичность, пациенты с ВИЧ-инфекцией не будут допущены к участию. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AR-67. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга и не подходят для участия в этом исследовании.
• Субъекты с лейкемией или первичными опухолями головного мозга исключены из этого исследования.
• За две недели до, во время или через две недели после начала AR-67 субъекты не могут получать какие-либо из следующих препаратов: апрепитант, атазанавир, вакцина против бациллы Кальметта и Герена, карбамазепин, циталопрам, кетоконазол, интраконазол, вакцина против вируса кори, вирус эпидемического паротита. вакцина, фенобарбитал, фенитоин, вакцина против полиомиелита, рифабутин, рифампин, вакцина против ротавируса, вакцина против вируса краснухи, вакцина против оспы, вакцина против зверобоя, вакцина против брюшного тифа, вакцина против вируса ветряной оспы или вакцина против желтой лихорадки.