Un estudio de fase I de AR-67 (7-t-butildimetilsilil-10-hidroxicamptotecina) administrado los días 1, 4, 8, 12 y 15 de un ciclo de cada 21 días en pacientes adultos con tumores malignos sólidos refractarios o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más y tener una neoplasia maligna sólida probada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas. Los pacientes que han recidivado después de una cirugía y/o radiación previa pueden participar en este ensayo, aunque no hay restricciones en el número de terapias previas. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a dos biopsias con aguja gruesa de su tumor para participar en este ensayo.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles para este ensayo clínico si su enfermedad ha sido tratada y están clínicamente estables (según la evaluación de su médico tratante) y documentados por una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro previa al tratamiento estable o mejorada para evaluar enfermedad del SNC dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Los pacientes pueden tener una enfermedad medible O no medible documentada mediante tomografía computarizada, resonancia magnética, rayos X o examen nuclear (FDG-PET). Todas las enfermedades deben evaluarse dentro de los 28 días anteriores al registro. Los derrames pleurales, la ascitis y los parámetros de laboratorio no son aceptables como la única evidencia de enfermedad medible.
• Los pacientes deben haber progresado después de al menos una quimioterapia previa y no ser candidatos para una cirugía de rescate. Se permite la terapia biológica previa o la radiación previa; sin embargo, deben haber transcurrido al menos dos semanas desde la finalización de la terapia anterior y los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades asociadas (debido a la terapia anterior) en el momento del registro.
• Deben haber transcurrido al menos tres semanas desde la cirugía (torácica u otras cirugías importantes) y los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades asociadas en el momento del registro.

• Los pacientes deben tener una función aceptable de los órganos y la médula documentada dentro de los siete días posteriores al registro y como se define a continuación:

  • Leucocitos >3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos >1500/mcL
  • Plaquetas >100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ULN institucional
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales, O
  • Depuración de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de <2.
• No se permiten otras neoplasias malignas previas, excepto las siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa u otro cáncer del cual el paciente tiene Ha estado libre de enfermedades durante 3 años.
• Las mujeres embarazadas o lactantes no pueden participar en este ensayo debido al mayor riesgo de daño fetal, incluida la muerte fetal, a causa de los agentes quimioterapéuticos. Para participar en este ensayo, las mujeres/hombres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los siete días posteriores al registro.
• Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y proporcionar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida de más de 12 semanas.
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de AR-67 se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal. Se deben hacer esfuerzos para cambiar a los pacientes que toman medicamentos que son inductores fuertes de la enzima CYP3A4, incluidos los anticonvulsivos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina o primidona) y rifampicina O inhibidores fuertes de CYP3A4 (claritromicina, itraconazol y ketoconazol) a otros medicamentos apropiados.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas de grado ≥ 3 atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AR-67 (es decir, camptotecinas como irinotecán, topotecán u otros de esta clase de fármacos).
• Pacientes con reacción anafiláctica previa a la inyección de > Grado 3 a paclitaxel o cualquier otro producto formulado con Cremophor.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AR-67 es una camptotecina con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AR-67, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AR-67.
• Los síntomas asociados con el VIH pueden impedir una evaluación precisa de la toxicidad o la respuesta al tratamiento y debido a que el criterio principal de valoración de este ensayo de Fase I es la toxicidad, los pacientes con la enfermedad del VIH no serán elegibles para participar. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AR-67. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea y no son elegibles para participar en este estudio.
• Los sujetos con leucemia o tumores cerebrales primarios están excluidos de este estudio.
• Los sujetos no pueden recibir ninguno de los siguientes medicamentos dos semanas antes, durante o dos semanas después del inicio de AR-67: aprepitant, atazanavir, vacuna del bacilo de Calmette y Guerin, carbamazepina, citalopram, ketoconazol, intraconazol, vacuna contra el virus del sarampión, virus de las paperas fenobarbital, fenitoína, vacuna contra el poliovirus, rifabutina, rifampicina, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra el virus de la rubéola, vacuna contra la viruela, hierba de San Juan, vacuna contra la fiebre tifoidea, vacuna contra el virus de la varicela o vacuna contra la fiebre amarilla.